Синдром Шерешевского — Тёрнера - симптомы и лечение

Синдром Шерешевского — Тёрнера (СШТ, Turner syndrome) — это хромосомное заболевание, при котором у девочки утрачивается вторая Х-хромосома или её часть. Основными проявлениями синдрома являются низкорослость, отсутствие яичников (гипергонадотропный гипогонадизм) и внешние аномалии: крыловидные складки шеи, низкий рост волос на шее сзади, опущение верхнего века, кожная складка у внутреннего угла глаза и развёрнутые вперёд уши.

В иностранной литературе заболевание чаше называют синдромом Тёрнера. В отечественной медицинской науке болезнь названа в честь Николая Адольфовича Шерешевского, эндокринолога, заслуженного деятеля науки РСФСР, который в 1925 году впервые описал девушку с этим заболеванием. Тёрнер же описал этот синдром на 12 лет позже. В немецкой литературе также встречается название «синдром Ульриха — Тёрнера» .

Синдром Шерешевского — Тёрнера

Распространённость

СШТ является врождённым и встречается у одной из 2000–2500 новорождённых девочек . Вместе с синдромами Дауна и Клайнфельтера входит в тройку наиболее распространённых хромосомных заболеваний .

Причины синдрома Шерешевского — Тёрнера

Потеря Х-хромосомы или её части происходит случайно в процессе мейоза — формирования половых хромосом у родителей . У некоторых пациенток потеря хромосомы или её части наблюдается не во всех клетках организма и возникает уже после зачатия плода .

Какие-либо факторы риска, которые приводят к развитию синдрома Шерешевского — Тёрнера, пока не выявлены. Так, исследователи не обнаружили связи между потреблением алкоголя отцом или матерью и рождением ребёнка с СШТ . Поздний возраст матери на момент рождения ребёнка тоже не является фактором риска.

Примерно в 97–99 % случаев при утраченной второй Х-хромосоме возникает спонтанный аборт до 28-й недели беременности. Установлено, что каждый 10-й спонтанный аборт происходит плодом с СШТ .

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Самым частым симптомом заболевания является задержка роста — она встречается практически у каждой девочки с СШТ . Обычно недостаточная длина тела наблюдается уже при рождении. В дальнейшем они тоже растут медленнее, и уже с 3 лет обычно наблюдается значимое отставание в росте от сверстников . Конечный рост пациенток не более 140–147 см. При этом доказано, что дефицита гормона роста у них нет, а низкий рост вызван задержкой роста во внутриутробном периоде и хромосомными нарушениями .

В периоде новорождённости, обычно на 2–3-й день жизни, специалисты родильного дома отмечают лимфатический отёк стоп и рук, что позволяет рано заподозрить СШТ, отправить кровь на кариотип и поставить диагноз.

Новорождённая девочка с СШТ [21]

Вторым основным симптомом заболевания является отсутствие полового развития. Яичники у таких пациенток замещаются соединительной тканью ещё внутриутробно . В подростковом возрасте не развиваются вторичные половые признаки, не появляются менструации и не увеличиваются грудные железы (характерна широкая грудная клетка с хорошо развитой мускулатурой, соски втянуты, широко посажены, расположены близко к боковой поверхности тела ). Однако имеется лобковое и подмышечное оволосение, за которое отвечает тестостерон, вырабатывающийся в надпочечниках.

При этом у некоторых пациенток яичники всё же развиваются, а половое развитие и менструации могут начаться без гормональной терапии. В литературе даже описаны единичные случаи беременностей у женщин с СШТ . Такое чаще встречается при мозаичном кариотипе , т. е. когда часть клеток имеет нормальный женский набор хромосом.

Особенности внешности, например крыловидные складки, имеются лишь у небольшого количества пациенток. У девочек доподросткового возраста может не быть никаких жалоб, кроме задержки роста, и никаких особенностей внешности. Именно поэтому эндокринолог, обследуя девочку с задержкой роста, обязательно направит её на исследование кариотипа — хромосомного набора .

Крыловидные складки при СШТ [23]

Аномалии строения ушей у таких девочек приводят к частым воспалениям среднего уха (отитам). Начиная с 6-летнего возраста, может развиться тугоухость .

У трети пациенток с СШТ нарушается строение сердечно-сосудистой системы, наиболее частым из которых является сужение аорты (коарктация). При этом заболевании артериальное давление на ногах будет значимо ниже, чем на руках. Именно поэтому на приёме эндокринолог всем девочкам с СШТ измеряет давление не только на руках, но и на ногах. При выявлении коарктации аорты обычно проводится хирургическая операция .

У половины пациенток с СШТ имеется аномалия строения почек, преимущественно подковообразная почка. В этом случае две почки срастаются в виде подковы, но работают они, как правило, нормально.

На коже у таких пациенток обычно очень много родинок, поэтому требуется наблюдение дерматолога.

Пациентки с СШТ имеют повышенный риск развития аутоиммунных заболеваний: так, у них выше риск развития аутоиммунного тиреоидита (воспаления щитовидной железы, вызванного агрессией иммунитета к её клеткам), витилиго (аутоиммунного заболевания кожи, при котором на некоторых участках отсутствует пигментация), язвенного колита и болезни Крона (аутоиммунных заболеваний пищеварительной системы, сопровождающихся стулом с кровью) .

У девочек с СШТ отмечаются аномалии в строении ногтей — они узкие и короткие, глубоко сидят на ногтевом ложе. Особенностью таких пациенток также является деформация локтевых суставов — деформация Маделунга .

Деформация локтевого сустава [22]

Степень умственной отсталости у пациенток с СШТ разная: у некоторых выявляются лёгкие нарушения концентрации внимания и абстрактного мышления, в то время как у других имеется выраженная умственная отсталость. При этом в большинстве случаев умственное развитие близкое к нормальному . Девочки с СШТ медлительны, обстоятельны, их мышление очень детализировано. При этом усидчивость, трудолюбие и целеустремлённость компенсируют этот дефект и помогают таким пациенткам получить образование .

С психологической точки зрения такие дети обычно страдают инфантилизмом, не принимаются сверстниками и растут в одиночестве . При этом отмечают благодушность пациентов с СШТ, их приподнятый, даже эйфорический тон настроения. До 15–20 лет играют в «дочки-матери» , куклы, любят поучать, ухаживать за младшими. Многие пациентки не принимают собственную внешность и особенности организма, что способствует невротизации и раздражительности. Часто они наблюдаются с синдромом дефицита внимания и гиперактивности .

В норме у девочек хромосомный набор во всех клетках тела 46, ХХ. Примерно у половины пациенток с СШТ кариотип содержит только одну Х-хромосому (кариотип 45,Х, моносомия по Х-хромосоме) . При этом утрата одной Х-хромосомы может происходить не во всех клетках организма, а только в их части. Такое состояние называется мозаицизмом. У некоторых пациенток в части клеток может наблюдаться мужской кариотип (46,XY), а в других клетках — традиционный для СШТ кариотип с утратой одной Х-хромосомы (45,Х).

У некоторых девочек с СШТ утрачивается не вся Х-хромосома, а только её часть, или же одна Х-хромосома замыкается в кольцо. Тогда в кариотипе указывается буква r, например 46,X,r(X).

Каждая Х-хромосома в норме состоит из короткого и длинного плеча. У части пациенток с СШТ Х-хромосома принимает вид изохромосомы, т. е. состоит или из двух коротких или двух длинных плеч . В таком случае в кариотипе присутствует буква i, означающая изохромосому, и буква q, если изохромосома состоит из двух длинных плеч, или буква p, если из двух коротких.

Кариотип при СШТ

Во всех перечисленных случаях частично или полностью нарушается считывание белка с аномальной Х-хромосомы, чем и объясняются симптомы заболевания. Работа обеих хромосом необходима для закладки яичников, а впоследствии нормального роста и выработки половых гормонов.

Классификация заболевания основывается на результатах кариотипирования:

• моносомия по Х-хромосоме;
• мозаицизм по 46,ХХ или 46,ХY;
• изохромосома;
• кольцевая хромосома.

Результаты кариотипирования очень важны для врача: обследование у пациенток, имеющих в части клеток мужской набор хромосом, будет отличаться от диагностики пациенток, у которых во всех клетках утрачена одна Х-хромосома. Так, например, девочкам, у которых часть клеток имеет мужской набор хромосом, необходимо провести УЗИ органов малого таза для поиска остаточных мужских половых желёз — стрек-гонад, и их удаления хирургическим путём. Присутствие стрек-гонад может привести к развитию герминативно-клеточной опухоли (образованной из зародышевых клеток) .

Также кариотип иногда может влиять на внешность пациенток. По данным недавнего отечественного исследования, рост у девочек с мужским кариотипом в некоторых клетках может быть выше, чем у девочек с утраченной во всех клетках Х-хромосомой . Однако в большинстве случаев результаты кариотипирования не объясняют особенности внешности и умственного развития пациенток .

Отсутствие женских половых гормонов в организме способствует развитию остеопороза — разрушению костной ткани и более частым переломам. Во взрослом возрасте отсутствие полового развития приводит к бесплодию.

С возрастом у пациенток с СШТ прогрессирует тугоухость , аутоиммунные заболевания и нарушения углеводного обмена .

Причиной ранней смертности, как правило, становятся врождённые пороки сердечно-сосудистой системы, особенно у пациенток с кариотипом 45Х . Риск приобретённых сердечно-сосудистых нарушений также выше, чем в популяции .

Внутриутробная диагностика. Заподозрить СШТ внутриутробно помогает УЗИ. Если по данным этого обследования выявляется коарктация аорты и аномалия строения левых отделов сердца и почек у плода, многвоодие, маловодие, несоответствие длины и веса плода сроку гестации, врач предлагает дальнейшую диагностику . Гормональное обследование матери не позволяет достоверно выявить это заболевание. Единственным анализом, который подтверждает диагноз, является исследование кариотипа плода.

Внутриутробно кариотип ребёнка определяют с помощью амниоцентеза (анализа амниотической жидкости из полости матки) или биопсии ворсин хориона плаценты .

Амниоцентез

Биопсию ворсин хориона можно провести в первом триместре, обычно между 11-й и 14-й неделями, поэтому пропускать первый УЗИ-скрининг нежелательно. Генетический материал в ворсинах соответствует хромосомному набору ребёнка . Однако даже при подтверждении диагноза родителям необходимо понимать, что наблюдается расхождение между результатами генетического анализа и внешними симптомами заболевания: так, известно, что у плодов с мозаицизмом, у которых в части клеток есть нормальный хромосомный набор, может не наблюдаться никаких симптомов СШТ , даже низкорослости.

Диагностика СШТ после рождения. После рождения цитогенетический анализ кариотипа проводится на хромосомах лимфоцитов периферической крови GTG и CBG-окрашиванием . При мозаицизме и кольцевых хромосомах, а также для диагностики структурных нарушений может проводиться FISH-исследование . В некоторых случаях для диагностики наличия Y-хромосомы у девочки с СШТ может проводиться исследование гена SRY .

Гипергонадотропный гипогонадизм, второй основной компонент заболевания, подтверждается анализами на эстрадиол, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны. Повышение последних при низком уровне эстрадиола подтверждает гипогонадизм.

На приёме у эндокринолога девочкам с СШТ каждые полгода измеряют рост и строят его график, оценивают скорость роста и темпы полового развития. Также оценивается костный возраст путём проведения рентгенографии кистей рук и лучезапястных суставов — это позволяет понять, нужно ли назначать терапию половыми гормонами и гормоном роста.

Как уже указывалось выше, врач также оценивает артериальное давление на руках и ногах. При выявлении отклонений доктор может рекомендовать проведение УЗИ сердца (эхокардиографию). Для поиска стрек-гонад или оценки эффективности терапии женскими половыми гормонами проводится УЗИ малого таза .

Также необходимо оценивать уровень сахара крови, исследовать гормоны щитовидной железы (ТТГ и свТ4), проводить общий и биохимический анализы крови .

Кроме того, необходима консультация психолога: доктор поможет девочке научиться строить отношения со сверстниками, адаптироваться к обучению и самостоятельной жизни.

Синдром Тёрнера очень похож на синдром Нунан, при котором у пациенток тоже имеется задержка роста и не развиваются женские половые железы — яичники. Синдром Нунан относится к тёрнероподобным синдромам. Особенностью синдрома Нунан является то, что он может развиваться и у мальчиков, а также то, что при нём часто поражается лёгочный клапан, а не аорта. Однако окончательная диагностика основывается на результатах хромосомного анализа .

У девочек с СШТ нет дефицита гормона роста, но для достижения более высокого роста им показана терапия этим гормоном. Обычно её начинают при выявлении патологического отставания в росте от сверстников и до закрытия зон роста (как правило, до костного возраста в 15 лет и снижения скорости роста менее 2 см в год) . Однако у пациенток с мужским набором хромосом такую терапию назначают только после удаления стрек-гонад, что позволяет исключить риск роста опухоли на фоне лечения.

Терапия гормоном роста требует подбора дозы и контроля за развитием побочных эффектов, поэтому пациенткам с СШТ нужно постоянно наблюдаться у эндокринолога. Кроме того, при такой терапии необходимо оценивать глазное дно у офтальмолога, а также контролировать уровень гликированного гемоглобина и ИФР-1 . Наиболее выраженная прибавка в росте отмечается в первый год лечения — около 7 см. Прибавка к конечному росту может составлять до 21 см и достигать нижней нормы роста здоровых женщин .

В возрасте, близком к пубертатному, обычно с 12 лет, назначается заместительная гормональная терапия женскими половыми гормонами — эстрогенами. Препараты обычно принимают два года, но длительность приёма может зависеть от сроков, когда начата терапия. Затем переходят на комбинированные препараты, содержащие эстрогены и прогестерон. На этой терапии у пациенток устанавливаются регулярные менструации .

Во взрослом возрасте женщины с СШТ могут забеременеть с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, а именно программ ЭКО . Возможно использование донорских яйцеклеток или собственных. У женщин с мозаичным кариотипом стимулировать яичники удаётся успешнее, чем у пациенток с кариотипом 45ХО во всех клетках. При этом нужно с сожалением отметить, что только у каждой 5-й девушки с СШТ удаётся диагностировать остаточную активность яичников. Соответственно, и процент успешных беременностей и вынашиваний среди женщин с СШТ крайне мал: 1,4 % зачали и родили ребенка в естественном цикле, 0,4 % — с помощью ЭКО с собственными яйцеклетками и 1,4 % — с донорскими .

Во время беременности у пациенток повышен риск преэклампсии (высокого артериального давления) и расслоения аорты .

При выявлении сужения аорты и стрек-гонад проводится оперативное лечение. Некоторые особенности внешности, например крыловидные складки шеи, также удаляются хирургическим путём .

При возникновении у пациентки аутоиммунного воспаления щитовидной железы могут быть назначены препараты Левотироксина . Для профилактики остеопороза необходима терапия гормоном роста и эстрогенами .

Прогноз при синдроме Шерешевского — Тёрнера благоприятный. Терапия гормоном роста позволяет избежать низкорослости. Приём половых гормонов помогает не только сформировать вторичные половые признаки, но и подготовить пациентку в будущем к проведению ЭКО. Комбинированная терапия гормоном роста и половыми гормонами помогает избежать развития остеопороза и переломов.

Пациентки с СШТ должны наблюдаться у эндокринолога, дерматолога, ЛОР-врача, кардиолога, нефролога и ортопеда. Контроль за развитием аутоиммунного тиреоидита и других заболеваний позволяет своевременно диагностировать их и назначить необходимое лечение.

Работа с психологом позволяет справиться с трудностями в обучении и построении межличностных взаимоотношений.

Вероятность рождения второго ребёнка с синдромом Шерешевского —Тёрнера у одних и тех же родителей крайне низка . Поэтому никакого специального дообследования перед планированием следующей беременности им не требуется.

1. Волеводз Н. Н. Федеральные клинические рекомендации (протокол) по ведению пациенток с синдромом Шерешевского — Тёрнера. — М., 2013. — 42 с.
2. Панкратова М. С., Петеркова В. А. Синдром Шерешевского — Тёрнера в практике педиатра-эндокринолога // Педиатрия им. Г. Н. Сперанского. — 2009. — № 4.
3. Huang A. C., Olson S. B., Maslen C. L. A Review of Recent Developments in Turner Syndrome Research // J Cardiovasc Dev Dis. — 2021. — № 11. ссылка
4. Каболова К. С., Санникова Е. С., Кокорева К. Д. Клинико-гормональная характеристика различных вариантов дисгенезии гонад у девочек с гипергонадотропным гипогонадизмом // Эндокринология: новости, мнения, обучение. — 2019. — № 2. — С. 107–108.
5. Нагаева Е. В., Ширяева Т. Ю., Петеркова В. А. и др. Диагностика и лечение гипопитуитаризма у детей и подростков // Проблемы эндокринологии. — 2018. — № 6. — С. 402–411.
6. Воробьева Т. В., Торганова И. Г. Беременность и роды при синдроме Шерешевского — Тёрнера // Проблемы эндокринологии. — 2007. — № 3. — С. 41–42.
7. Боярский К. Ю., Гоготадзе И. Н. Возможности реализации репродуктивной функции при синдроме Шерешевского — Тёрнера // Проблемы репродукции. — 2020. — № 2. — С. 34–40.
8. Колотий А. Д., Юров Ю. Б., Соловьев И. В. и др. Цитогенетическое и молекулярно-цитогенетическое (fish) обследование 96 девочек с синдромом Шерешевского —Тёрнера // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2016. — № 4.
9. Kagan-Krieger S., Selby P., Vohra S., Koren G. Paternal alcohol exposure and Turner syndrome // Alcohol Alcohol. — 2002. — № 6. — Р. 613–617. ссылка
10. Pereira C. S., Juchniuk de Vozzi M. S., Dos Santos S. A. et al. Smoking-induced chromosomal segregation anomalies identified by FISH analysis of sperm // Mol Cytogenet. — 2014. — № 1.ссылка
11. Lin H., Wang X., Qin S. et al. Incidence and risk factors of hearing loss in patients with Turner Syndrome // Front Public Health. — 2023.ссылка
12. Gutierrez J., Davis B. A., Nevonen K. A. et al. DNA Methylation Analysis of Turner Syndrome BAV // Front Genet. — 2022. — Vol. 13.ссылка
13. Clemente E. G., Penukonda S. K., Doan T. et al. Turner Syndrome // Endocrines. — 2022. — № 2. — Р. 240–254.
14. Mikheev R. K., Grigoryan O. R., Pankratova M. S. et al. Telomere pathology in ontogenesis in patients with Turner syndrome // Probl Endokrinol (Mosk). — 2022. — № 2. — Р. 128–132. ссылка
15. Зеленова М. А., Юров Ю. Б., Ворсанова С. Г., Юров И. Ю. Психологические аспекты генетических синдромов, ассоциированных с аутизмом и умственной отсталостью // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2015. — № 12. — С. 1870–1876.
16. Turner syndrome // Mayo Clinic. — 2022.
17. Prenatal Diagnosis Clinic Chorionic Villus Sampling // University of Washington Medical Center. — 2003. — 8 p.
18. Bouet P. E., Godbout A., El Hachem H. et al. Fertility and Pregnancy in Turner Syndrome // J Obstet Gynaecol Can. — 2016. — № 8. — Р. 712–718.ссылка
19. Turner syndrome foundation. FAQs — Parents and Caregivers. [Электронный ресурс]. Дата обращения: 30.08.2023.
20. National Human Genome Research Institute. Learning about Turner syndrome. — 2011.
21. Shulman D., Bercu B. Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. — Philadelphia: Current Medicine, 2000. — 231 p.
22. Chaput B., Chavoin J.-P., Meresse T., Lopez R. The «рosterior сervical lift»: A New Approach to Pterygium Colli Management // Plast Reconstr Surg Glob Open. — 2013. — № 6.ссылка