Гранулематоз Вегенера - симптомы и лечение

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) — это системный васкулит, при котором поражаются сосуды мелкого калибра: капилляры, венулы, артериолы, мелкие артерии и вены. Ранее данное заболевание называлось гранулематозом Вегенера (сегодня упоминание имени врача, описавшего это заболевание, не рекомендовано Всемирной организацией здравоохранения из-за признания его нацистским преступником за деятельность в концлагерях во время Второй мировой войны). Встречается оно редко. По данным разных авторов, его распространённость составляет от 10 до 60 человек на 1 млн населения, заболеваемость — 3-12 на 1 млн человек. За последние 30 лет показатель заболеваемости ГПА вырос более чем в четыре раза.

Основной морфологический признак ГПА — воспаление сосудистой стенки. Для данного заболевания типично гранулематозное воспаление полости носа, пазух, гортани, глаз и среднего уха, образование инфильтратов с распадом в лёгких и развитие гломерулонефрита.

Органы-мишени при гранулематозе Вегенера

Данный васкулит относится к группе АНЦА-ассоциированных, так как при нём выявляются специфические антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) со специфичностью к таким ферментам, как миелопероксидаза и протеиназа-3.

Гранулематоз с полиангиитом одинаково часто встречается как среди мужчин, так и среди женщин. Обычно он развивается в возрасте около 40 лет. Тяжесть заболевания значительно варьирует.

Причины и факторы риска васкулитов в настоящее время науке не известны. Доказано лишь, что в развитии заболевания участвуют иммунологические механизмы .

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

В начале заболевания могут преобладать неспецифические симптомы: боли в мышцах и суставах, потеря массы тела, лихорадка, слабость. В отдельных случаях заболевание распространяется только через несколько лет после его первых нетяжёлых проявлений.

В целом гранулематоз с полиангиитом поражает:

• верхние дыхательные пути;
• среднее ухо;
• лёгкие;
• почки;
• глаза;
• кожу;
• суставы;
• нервную систему;
• сердечно-сосудистую систему;
• пищеварительный тракт.

Поражение верхних дыхательных путей является самым частым симптомом ГПА. Типично появление насморка с гнойно-кровянистым отделяемым, изъязвление полости носа, развитие синуситов (воспаление пазух носа).

Гранулематозный синусит встречается примерно в 90 % случаев. От других синуситов он отличается наличием гранулём — скоплением и отграничением клеток в очагах воспаления. Внешне гранулёмы выглядят как небольшие узелки до 3 см в диаметре. Их развитие заканчивается распадом и изъязвлением. В связи с этим гранулематозные синуситы часто осложняются гнойной инфекцией, что может потребовать назначения дополнительной активной антибактериальной терапии.

Распад гранулём в полости носа способен привести к перфорации носовой перегородки, западению спинки носа (седловидной деформации), разрушению верхнечелюстной пазухи и орбиты.

Последствия распада гранулём в полости носа

Помимо носа изъязвления могут возникать в полости рта и глотки, в трахее и гортани. В гортани возможно формирование подскладочной гранулёмы. Самостоятельно больной её не увидит — это может сделать только врач во время ларингоскопии (обследования гортани). При этой патологии может наблюдаться огрубение голоса и даже обструкция (сужение) верхних дыхательных путей.

Другим признаком болезни может стать рецидивирующий серозный или гнойный средний отит. Он возникает из-за воспаления слизистой глотки и обструкции слухового канала. Если острый средний отит у взрослого пациента возник впервые, то ему обязательно нужно обследоваться, чтобы исключить ГПА.

Типичным симптомом ГПА является поражение лёгких. Оно чаще всего возникает на поздних этапах болезни, но иногда возможно и в начале заболевания. Больной жалуется на кашель, боль в грудной клетке, одышку. При выслушивании лёгких наблюдается ослабленное дыхание, сухие и/или влажные хрипы. Эти проявления вызваны образованием в лёгких множественных двусторонних инфильтратов, которые распадаются и формируют полости с жидкостью. Данные изменения напоминают признаки абсцедирующей пневмонии или туберкулёза — такие диагнозы нередко ошибочно ставят больным с васкулитом.

В результате распада ткани и разрушения сосудов может возникнуть кровохарканье и лёгочное кровотечение. У небольшой части больных образование инфильтратов протекает бессимптомно. Иногда возникает плеврит, увеличиваются лимфоузлы средостения. Возможны очаговые ателектазы (спадение лёгочной ткани) и пневмоторакс (воздух в плевральной полости).

Кровохарканье

На поражение почек — гломерулонефрит — будут указывать:

• отёчный синдром — отёки лица, верхней половины тела, а затем — распространённые отёки;
• появление в моче белка (протеинурия) и эритроцитов; протеинурия может достигать 3 г/сут и более, это приводит к возникновению нефротического синдрома, со временем из-за проблем с почками развивается артериальная гипертензия;
• быстрое прогрессирование нарушения работы почек;
• нарастание в крови уровня креатинина и мочевины.

Большинство перечисленных проявлений гломерулонефрита можно выявить только при лабораторной диагностике. Самостоятельно пациент может обратить внимание только на отёки и повышение артериального давления. Иногда пациент может заметить изменение цвета мочи и уменьшение её количества.

Большое клиническое значение имеет поражение глаз. Возможно развитие следующих патологий:

• воспалительные болезни глаз: кератит, склерит, эписклерит, увеит;
• язва роговицы;
• склеромаляция — размягчение и разрушение склеры;
• опущение века (птоз);
• псевдоопухоль орбиты — проявляется выпячиванием глазного яблока;
• тромбоз артерий сетчатки — световые вспышки, внезапная потеря зрения (частичная или полная);
• неврит зрительного нерва — появление пятен перед глазами, внезапное падение остроты зрения, впоследствии возможна частичная или полная слепота.

Кожа при ГПА поражается в 40-50 % случаев. На ней появляются специфические высыпания: узелки, папулы, пузырьки, язвы. Одним из вариантов поражения кожи может быть гангренозная пиодермия. Она начинается с образования мелких гнойничков и пузырьков, сливающихся между собой. В дальнейшем наблюдается омертвение тканей и образование глубоких болезненных дефектов на коже, покрытых гнойным отделяемым.

Поражение кожи при гранулематозе с полиангиитом

Поражения суставов разнообразны: могут возникать как артралгии (боли в суставах), так и артриты, несимметричные и симметричные, напоминающие ревматоидный артрит. Они не сопровождаются костными эрозиями и деформациями суставов, в отличие от истинного ревматоидного артрита. При этом в крови у 50 % больных присутствует ревматоидный фактор. Он может привести к ошибочной постановке диагноза «ревматоидный артрит».

Со стороны нервной системы при ГПА могут возникать множественные мононевриты, невриты черепных нервов, полинейропатия, церебральная ишемия. Проявлениями полинейропатии являются парестезии — ощущения «ползания мурашек», «ударов током», онемения, жжения, жара или холода. При мононевритах возможна потеря чувствительности, нарушение движений и атрофия мышц в зонах иннервации поражённого нерва. К симптомам церебральной ишемии относятся: частые головные боли, головокружение, шум в голове и/или ушах, нарушение памяти и внимания, слабость, повышенная утомляемость, нарушение сна, раздражительность, депрессивное настроение.

Сердечно-сосудистая система поражается крайне редко: возможен перикардит, коронариит (воспаление коронарных сосудов), гранулематозный миокардит с нарушением ритма и проводимости. При этих поражениях у больного может появляться клиника стенокардии: приступы загрудинных болей давящего и сжимающего характера, одышка, усиливающаяся при физической нагрузке, слабость, ощущение «перебоев» в работе сердца, головокружения.

Поражение пищеварительного тракта сопровождается болями в животе, диареей, кровотечениями из-за изъязвлений кишечника.

Мочевой пузырь и половые органы поражаются в редких случаях. Может возникать васкулит сосудов мочевого пузыря. У мужчин редко отмечается орхит и орхоэпидидимит .

Патогенез васкулитов не до конца расшифрован. Не исключено, что пусковым механизмом их развития может быть перенесённая инфекция.

Повреждение сосудов возникает после активации нескольких иммунных и неиммунных механизмов. При ГПА в поражении сосудов участвуют антитела против лизосомных ферментов нейтрофилов (АНЦА), также имеет место нарушение клеточного иммунного ответа и образование гранулём.

Для заболевания характерен процесс некроза. В основном он наблюдается в сосудах микроциркуляторного русла, т. е. в самых мелких сосудах. Поражаются все три оболочки сосуда. Формируются некротизирующие гигантоклеточные гранулёмы, склонные к распаду. Воспалительный процесс заканчивается склерозом артерий — они становятся менее эластичными, их просвет уменьшается.

Поражение сосуда при васкулите

Некротизирующие гранулёмы располагаются в основном в органах, контактирующих с внешней средой, — дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт. Такие гранулёмы склонны к быстрому распространению, охвату большой площади поражения и распаду. Гранулёмы в почках и печени (органах, не имеющих прямого контакта с внешней средой) содержат много фибробластов и склонны к рубцеванию.

Для поражения почек при гранулематозе с полиангиитом типично развитие очагового или диффузного интракапиллярного мембранозного и пролиферативно-мембранозного гломерулонефрита. В особо тяжёлых случаях встречается гломерулонефрит с «полулуниями» — это особая морфологическая форма гломерулонефрита, отличается особо злокачественным течением. Она определяется по материалам биопсии почки .

Поражение почек при гранулематозе с полиангиитом

Существуют классификационные критерии гранулематоза с полиангиитом:

• Воспаление носа и полости рта — язвы во рту, гнойные или кровянистые выделения из носа.
• Изменения в лёгких при рентгенологическом исследовании — узелки, инфильтраты или полости в лёгких.
• Изменение анализов мочи — гематурия (более 5 эритроцитов в поле зрения) или эритроцитарные цилиндры в осадке мочи.
• Данные биопсии — гранулематозное воспаление в стенке артерии и околососудистом пространстве.

Для оценки активности васкулита применяют Бирмингемский индекс активности (BVAS) и индекс повреждения органов и систем (VDI). Бирмингемский индекс активности включает в себя девять групп симптомов в зависимости от локализации поражения, каждому симптому в группе присваивается свой балл. По сумме баллов врач определяет активность заболевания на момент визита больного. Индекс повреждения оценивает тяжесть необратимых повреждений органов и систем.

Выделяют два типа ГПА:

• ограниченный — без поражения почек;
• генерализованный — поражение трёх основных для этого заболевания зон: верхних дыхательных путей, лёгких и почек.

Следует отметить, что выделение клинических вариантов весьма условно, так как преимущественное поражение отдельных органов может быть лишь стадией проявления болезни .

Гранулематозное воспаление верхних дыхательных путей может осложняться стенозом гортани и трахеи (т. е. их сужением), которое требует наложения трахеостомы. Она позволяет пациенту свободно дышать.

При распаде гранулём тяжёлым осложнением становится перфорация трахеи с угрозой развития медиастинита — бактериального воспаления органов средостения. Медиастинит является потенциально смертельным осложнением.

Средостение

Средний отит может осложниться парезом лицевого нерва — слабостью мимических мышц, которое возникает из-за поражения нерва и нарушения проведения нервных импульсов. Также осложнением среднего отита может быть разрушение височных костей, развитие облитерирующего или осиффицирующего лабиринтита (воспаления среднего уха с последующим разрастанием костной ткани и развитием тугоухости) и потеря слуха.

Следствием поражения лёгких становится лёгочный фиброз. Он становится причиной дыхательной недостаточности и предрасполагает к развитию инфекционных процессов. Дыхательная недостаточность может развиваться по трём типам:

• обструктивному — одышка из-за нарушения прохождения воздуха по бронхам на фоне их сужения, одышка с неэффективным выдохом;
• рестриктивному — одышка из-за поражения самой лёгочной ткани и нарушения газообмена (неэффективный вдох);
• смешанному типу — когда одновременно присутствуют и рестриктивные, и обструктивные нарушения.

Поражение лёгких также может привести к коллапсу бронхов (ограничению воздушного потока из-за сужения просвета бронхов более чем на 50 %), постобструктивной пневмонии, вызванной как типичными, так и нетипичными возбудителями — пневмоцистами, грибами, микоплазмами и др.

Присоединение пневмонии всегда очень опасно. Она может стать причиной смерти. Также возможны инфаркты лёгкого. Они возникают в результате нарушения локального кровотока и приводят к некрозу (гибели) лёгочной ткани и замещению её соединительной.

Из-за обструкции крупных бронхов возможен ателектаз (потеря воздушности) сегмента или доли лёгкого. Возможны случаи развития острой дыхательной недостаточности из-за пневмоторакса и ателектазов. Редко могут возникать лёгочные кровотечения из-за эрозии и разрушения лёгочной ткани.

Ателектаз

Гломерулонефрит может осложняться тяжёлой почечной недостаточностью, требующей гемодиализа (внепочечного очищения крови) или пересадки почки. Поражение глаз может привести к потере зрения. Возможны ишемические изменения миокарда и головного мозга, развитие кардиоваскулярных катастроф — инфарктов и инсультов .

Ранняя диагностика васкулита необходима. Она позволяет своевременно начать терапию и предотвратить развитие необратимых изменений в организме больного. Для постановки диагноза используются:

• клинические критерии;
• результаты биопсии;
• лабораторные данные.

При типичном течении с одновременным поражением ЛОР-органов, лёгких и почек постановка диагноза обычно не вызывает затруднений.

К характерным лабораторным признакам гранулематоза с полиангиитом относятся: наличие лейкоцитоза, тромбоцитоза, ускоренной СОЭ (скорости оседания эритроцитов) в общем анализе крови. Может обнаруживаться ревматоидный фактор. Повышается уровень СРБ (С-реактивного белка) — важнейшего маркера воспаления. Примерно в 70-80 % случаев выявляются АНЦА к миелопероксидазе и протеиназе-3 в повышенном или нарастающем титре.

В анализах мочи преимущественно выявляют протеинурию (повышенное содержание белка), цилиндурию (белковые слепки канальцев) и гематурию (наличие эритроцитов в моче). О нарушении функции почек свидетельствует нарастание уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови.

При риноскопии в полости носа можно выявить истончённую слизистую оболочку, множественные эрозии, язвы, перфорацию носовой перегородки; в области раковин можно обнаружить бугристую гранулематозную ткань. При пункции верхнечелюстной пазухи гной обычно не получают.

Риноскопия

Для диагностики изменений в лёгких используют рентгенографию и компьютерную томографию (последний метод предпочтительней). На полученных снимках выявляют инфильтративные изменения, полости с жидкостью, плеврит, ателектазы, фиброз и др. КТ высокого разрешения позволяет обнаружить изменения, которые невозможно выявить при рентгенографии: утолщение стенки бронхов, сужение гортани, трахеи и бронхов, признаки поражения лёгочных сосудов.

При бронхоскопии можно обнаружить эрозивный бронхит, сужение и рубцовую деформацию бронхов. В бронхо-альвеолярном лаваже (смывах) преобладают такие клетки крови, как нейтрофильные лейкоциты, макрофаги, эозинофилы.

Дифференциальная диагностика проводится с инфекционными заболеваниями, другими васкулитами, сифилисом, туберкулёзом, саркоидозом, лимфомами, опухолями, деструкцией лёгких под воздействием вдыхания кокаина .

Все больные с первично выявленным заболеванием подлежат госпитализации. Другими показаниями для стационарного лечения являются:

• опасность возникновения лёгочного кровотечения;
• быстро прогрессирующее ухудшение работы почек;
• поражение глаза;
• нарушения со стороны центральной нервной системы;
• жизнеугрожающие состояния: нефротический синдром, интеркуррентные (присоединившиеся) инфекции, стеноз гортани, острый коронарный синдром, инсульт и др.

Лечение включает в себя три этапа:

1. Индукция ремиссии — подавление активности заболевания.
2. Поддержание ремиссии.
3. Лечение рецидивов.

Для индукции ремиссии при поражении жизненно важных органов назначаются глюкокортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон) в сочетании с циклофосфамидом (вводится внутривенно) или генно-инженерный биологический анти-В-клеточный препарат — ритуксимаб.

Лечение циклофосфамидом может продолжаться от 3 до 12 месяцев. Для профилактики пневмоцистной пневмонии на длительный период назначают ко-тримоксазол (бисептол).

Глюкокортикоиды сначала применяют внутривенно в виде пульс-терапии. Она предполагает введение высоких доз метилпреднизолона — 0,5-1 мг/кг массы тела — в течение трёх дней. После этого переходят на таблетированную форму препарата.

Ритуксимаб назначают при непрерывно рецидивирующем течении васкулита, при неэффективности циклофосфамида или противопоказаниях к его применению. В период лечения до введения циклофосфамида и через семь дней после этого необходимо исследовать общий анализ крови и мочи, выяснить уровень креатинина и ферментов печени — АСТ, АЛТ.

Для индукции ремиссии у больных без поражения жизненно важных органов может использоваться метотрексат (при отсутствии поражения почек) в дозе 20-25 мг в неделю и мофетила микофенолат в дозе 1-2 г в день в сочетании с таблетированными глюкокортикостероидами.

При тяжёлом поражении почек для сохранения их функции в дальнейшем может быть применён плазмаферез. В случае необходимости трансплантация почки проводится в период ремиссии при низком титре АНЦА. В дальнейшем этим больным назначают циклоспорин А и микофенолат мофетил.

Плазмаферез

Для поддержания ремиссии используются низкие дозы глюкокортикостероидов в сочетании с одним из препаратов: азатиоприном, ритуксимабом, микофенолата мофетилом, метотрексатом. Метотрексат может применяться у пациентов без тяжёлого поражения почек и лёгких. При противопоказаниях к назначению азатиоприна может быть применён лефлуномид.

После достижения полной клинико-лабораторной ремиссии длительность противорецидивного лечения должна составлять не менее 24 месяцев .

Самостоятельное лечение заболевания недопустимо. Оно должно осуществляться только врачом, имеющим опыт лечения больных с системными васкулитами.

ГПА — это хроническое заболевание, оно остаётся с человеком на всю жизнь. Поэтому на протяжении болезни могут наблюдаться периоды с различной выраженностью клинических проявлений.

Прогноз зависит от локализации поражений. Если вовлечены только верхние дыхательные пути — прогноз благоприятный. При поражении лёгких и почек прогноз зависит от своевременности назначения терапии и строгого соблюдения врачебных рекомендаций. Без лечения 80 % случаев в течение года могут закончиться смертью. Однако сегодня большинству пациентов с ранним началом лечения удаётся достичь длительной ремиссии болезни .

Первичной профилактики, направленной на предотвращение появления заболевания, не существует. Вторичная профилактика заключается в соблюдении рекомендаций по лечению и регулярном посещении врача. Эффективность и безопасность терапии следует контролировать каждые 1-3 месяца. Пациентам в стадии стойкой ремиссии проводится лабораторное исследование раз в шесть месяцев .

Профилактика осложнений лекарственной терапии:

• после применения циклофосфамида при стойком наличии эритроцитов в моче необходимо обследование мочевого пузыря, чтобы исключить рак мочевого пузыря — специфическое осложнение применения препарата;
• применение препаратов кальция и витамина D при лечении глюкокортикостероидами для профилактики остеопороза;
• применение фолиевой кислоты при лечении метотрексатом для профилактики его токсических эффектов;
• применение ингибиторов протонной помпы (омепразола, эзомепразола и др.) при лечении глюкокортикостероидами для предотвращения эрозий и язв желудка .

1. Ревматология. Российские клинические рекомендации / Под ред. Е. Л. Насонова. — М., ГЭОТАР-медиа, 2019. — 464 с.
2. Хаким А., Клуни Г., Хак И. Справочник по ревматологии / Пер. с англ. Н. И. Татаркиной, под ред. О. М. Лесняк. — М.: ГЭОТАР-медиа, 2010. — 560 с.
3. Пайл К., Кеннеди Л. Диагностика и лечение в ревматологии. Проблемный подход / Пер. с англ., под ред Н. А. Шостак. — М.: ГЭОТАР-медиа, 2011. — 368 с.
4. Ревматология. Национальное руководство / Под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой. — М.: ГЭОТАР-медиа, 2008. — 720 с.
5. Ревматические заболевания. Заболевания мягких тканей / Под ред. Дж. Х. Клиппела и др. — М.: ГЭОТАР-медиа, 2011. — Т. 3. — 336 с.
6. Ревматические болезни / Под ред. В. А. Насоновой, Н. В. Бунчука. — М.: Медицина., 1997. — 520 с.
7. Ревматология. Клинические лекции / Под ред. В. В. Бадокина. — М.: Литтерра, 2012. — 592 с.
8. Насонов Е. Л., Баранов А. А., Шилкина Н. П. Васкулиты и васкулопатии. — Ярославль, Верхняя Волга, 1999. — 616 с.
9. Секреты ревматологии / Под ред. Стерлинга Дж. У., пер. с англ. О. М. Лесняк. — М.: ГЭОТАР-медиа, 2018. — 760 с.
10. Greco A., Marinelli C., Fusconi M., Macri G. F., et al. Clinic manifestations in granulomatosis with polyangiitis // International Journal of Immunopathology and Pharmacology. — 2016. — Vol. 29, № 2. — P. 151-159.ссылка
11. Баранов А. А., Алексеева Е. И., Валиева С. И., Бзарова Т. М. и др. Гранулематоз Вегенера // Клинические рекомендации МЗ РФ. — М.: МЗ РФ, 2017. — 73 с.
12. Моисеев С. В., Новиков П. И., Мешков А. Д., Иваницкий Л. В. АНЦА-ассоциированные васкулиты: спорные вопросы классификации, диагностики и оценки активности и современные подходы к лечению // Клиническая фармакология и терапия. — 2014. — Т. 23, № 1. — С. 44-50.
13. Крутько В. С., Потейко П. И., Ходош Э. М. Гранулематоз Вегенера (распространенность, причина, диагностика, собственные наблюдения) // Новости медицины и фармации. Пульмонология. Аллергология. Антимикробная терапия. — 2015. — № 1 (530). — С. 63-72.