Болезнь Стилла - симптомы и лечение

Болезнь Стилла (Still’s disease) — это одна из форм ревматоидного артрита. При заболевании воспаляются суставы и возникает лихорадка, во время которой появляются или становятся более заметными высыпания на коже.

Высыпания при болезни Стилла [22]

Заболевание ещё называют синдромом Стилла, болезнью Стилла у взрослых, синдромом Висслера, синдромом Висслера — Фанкони, системным ювенильным идиопатическим артритом.

Болезнь Стилла у детей и взрослых проявляется одинаковыми симптомами. Впервые такую форму заболевания у детей описал в 1897 году Дж. Ф. Стилл, и этот комплекс симптомов был назван его именем. Впоследствии синдром Стилла у детей стал рассматриваться как системная форма ювенильного ревматоидного артрита.

В 1971 году подтвердилось, что заболевание со схожими симптомами может развиваться и у взрослых, и было предложено в таких случаях использовать термин «болезнь Стилла у взрослых». Сейчас болезнь Стилла у детей и у взрослых рассматривается как одно и то же заболевание, но возникающее в разном возрасте.

Распространённость

Болезнь Стилла — это редкое заболевание, которое встречается в 0,16–1,5 случаев на 100 000 человек. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Болезнь может проявиться в любом возрасте, но пик заболеваемости у взрослых приходится на 18–25 и 35–45 лет .

Распространённость синдрома Стилла у детей в Европе составляет 0,3–0,8 случаев на 100 000 детей до 16 лет. В России в регистре пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани на 2021 год зарегистрировано 963 ребёнка с этой болезнью. Чаще всего заболевание выявляют у детей в возрасте 1–5 лет и 15–17 лет, распространённость среди мальчиков и девочек одинаковая .

Причины болезни Стилла

Точные причины заболевания неизвестны.

Предположительно, спровоцировать развитие болезни Стилла могут:

• вирусы (Эпштейна – Барр, краснухи, паротита, коксаки и др.);
• бактерии (хламидии, иерсинии и др.);
• микоплазмы.

Также считается, что на развитие заболевания влияет генетическая предрасположенность, связанная с изменениями в главном комплексе гистосовместимости (HLA) — области генома, ответственной за иммунные реакции.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Чаще всего при болезни Стилла возникает лихорадка, сыпь и воспаление суставов (артрит). Также могут беспокоить боли в горле, животе, мышцах, головная боль, слабость, увеличение и болезненность лимфоузлов: у взрослых — чаще шейных и подчелюстных, у детей могут вовлекаться все группы лимфоузлов .

Лихорадка

При болезни Стилла температура поднимается до 39 °С и выше. Это происходит ежедневно и не реже двух раз в день, утром и вечером. Температура повышается очень быстро (на 3 °С за 2–3 часа), а через 3–5 часов также резко опускается. Снижение температуры сопровождается обильным потоотделением. Примерно у 20 % пациентов высокая температура держится в течение всего дня .

Сыпь

Сыпь возникает или усиливается на пике лихорадки и активности патологического процесса. Сыпь розовая, реже фиолетовая, в виде пятен и узелков, расположена на груди, спине, плечах, ягодицах, бёдрах и практически никогда не встречается на ладонях и подошвах. Обычно высыпания нестойкие, сохраняются только на высоте лихорадки и не сопровождаются зудом. Иногда могут возникать нетипичные кожные проявления: кровоизлияния, геморрагическая и зудящая сыпь.

При ювенильном системном ревматоидном артрите, как правило, из-за поражения капилляров кожа ладоней и подошв становится синюшной, приобретает «мраморную» окраску. Также могут отекать кисти .

Воспаление суставов

Суставной синдром может проявляться как болями в суставах, так и воспалением. Артрит обычно нестойкий и продолжается от нескольких дней до нескольких недель. Суставы при этом не разрушаются, трудоспособность остаётся в норме, но могут возникать сращения в лучезапястных и запястно-пястных суставах .

Лучезапястный и запястно-пястный сустав

Обычно вначале поражён один сустав, чаще лучезапястный, тазобедренный или коленный. Затем в патологический процесс вовлекаются и другие суставы, часто возникают симметричные артриты запястно-фаланговых и наиболее отдалённых межфаланговых суставов. Артрит при болезни Стилла не мигрирующий, т. е. поражённым остаётся один и тот же сустав или суставы.

Боль в горле

Боль в горле с признаками фарингита (першением, покраснением слизистой глотки, болезненностью при глотании, увеличением шейных и подчелюстных лимфоузлов) — это частый и характерный ранний симптом болезни Стилла, который не встречается при других ревматических заболеваниях.

Болезнь Стилла — это аутовоспалительное заболевание, которое связано с генетическим полиморфизмом, т. е. мутациями в нескольких участках генома. Аутовоспалительными называют заболевания, при которых нарушается работа иммунитета и воспалительная реакция возникает сама по себе, а не в ответ на попадание возбудителей в организм.

Болезнь Стилла у взрослых связана с антигенами системы HLA, а также полиморфизмом генов, которые кодируют фактор, подавляющий миграцию макрофагов, и ИЛ-18 — интерлейкин-18, ответственный за защиту от опухолей и инфекций . Гены HLA отвечают за распознавание и отторжение чужеродных клеток и тканей.

Ключевое значение в развитии аутовоспалительных реакций имеют нейтрофилы и макрофаги — специфические иммунные клетки, которые активируются при болезни Стилла. Также важную роль в патогенезе заболевания играют Т-лимфоциты.

У детей с системным ювенильным идиопатическим артритом повышается концентрация белков S100, которые выделяются активными нейтрофилами. Уровень некоторых из них тесно связан с активностью заболевания. У детей и взрослых с болезнью Стилла также повышена концентрация интерлейкина-6, ответственного за выработку острофазных белков в печени (т. е. белков, которые вырабатываются при острых заболеваниях), фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-1 (ИЛ-1) .

ИЛ-1 влияет на центр терморегуляции в гипоталамусе. При нарушении терморегуляции повышается температура. Также ИЛ-1 способствует активации кроветворения, выработке острофазных белков в печени и разрастанию эндотелия . Исследование патогенеза болезни всё ещё продолжается. Вероятно, аутовоспаление не является единственным механизмом развития как системного ювенильного идиопатического артрита, так и болезни Стилла у взрослых.

По МКБ-10, болезнь Стилла у детей имеет код М08.2 — Юношеский (ювенильный) артрит с системным началом.

Выделяют три варианта системного ювенильного идиопатического артрита:

• Системный ювенильный идиопатический артрит с активными системными проявлениями и артритом разной степени выраженности. Проявляется сильным увеличением лимфоузлов, иногда по всему телу, значительным увеличением печени и селезёнки, воспалением серозных оболочек внутренних органов с обильным выпотом во внутренние полости (плевритом, перикардитом и т. д.). Выраженность артрита при этом может быть различной как по количеству поражённых суставов, так и по активности воспаления.
• Системный ювенильный идиопатический артрит без активных системных проявлений с артритом разной степени выраженности. Проявляется незначительными внесуставными симптомами и различными поражениями суставов.
• Системный ювенильный идиопатический артрит с гемофагоцитарным синдромом. При этом варианте чрезмерно активируются иммунные клетки: макрофаги и цитотоксические Т-лимфоциты. В результате в крови снижается количество лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. Появляются геморрагические высыпания, носовые, маточные и другие кровотечения, вялость, головные боли, рвота и судороги .

Варианты течения системного ювенильного идиопатического артрита:

• моноциклический — после единичного эпизода заболевание заканчивается выздоровлением; такой вариант возникает, по разным данным, в 11–42 % случаев;
• полициклический — возникает у 7–34 % пациентов, проявляется двумя и более обострениями с ремиссией между ними;
• хронический непрерывно рецидивирующий — составляет 30 % всех ювенильных идиопатических артритов .

По МКБ-10 болезнь Стилла у взрослых имеет код М06.1 и входит в группу серонегативных ревматоидных артритов.

В течении болезни Стилла у взрослых также выделяют несколько вариантов:

1. Циклический вариант с преобладанием системных проявлений — увеличением лимфоузлов, воспалением серозных оболочек внутренних органов (в 40 % случаев развиваются плевриты, в 30 % — перикардиты). У трети пациентов увеличена селезёнка, у 40 % — печень . Одновременно с системными проявлениями возникает умеренное поражение суставов. Выделяют две формы циклического варианта:
2. моноциклический системный вариант — приступ заболевания с системными проявлениями возникает однократно, затем наступает ремиссия;
3. полициклический системный вариант — два и более эпизода болезни, которые чередуются с периодами ремиссии длительностью не менее двух месяцев .
4. Хронический суставной вариант. Проявляется хроническим суставным синдромом, системные симптомы могут возникать эпизодически или отсутствовать.

Артриты при болезни Стилла могут осложняться костными анкилозами — неподвижностью суставов из-за сращения костей. Чаще всего возникает анкилоз лучезапястных суставов (запястного и запястно-пястного). Также сращения встречаются в суставах стоп и шейном отделе.

К угрожающим жизни осложнениям болезни Стилла относят гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, ДВС-синдром и поражение сердца.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

При гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе (гемофагоцитарном синдроме, или синдроме активации макрофагов) нарушается работа внутренних органов и может возникнуть полиорганная недостаточность, т. е. недостаточность двух и более органов или систем. Лимфогистиоцитоз развивается из-за чрезмерной активации цитотоксических Т-лимфоцитов и тканевых макрофагов — специфических иммунных клеток, ответственных за уничтожение и выведение опухолевых клеток, циркулирующих иммунных комплексов, и клеток, повреждённых бактериями и вирусами.

Болезнь Стилла осложняется гемофагоцитарным синдромом у детей в 10 % случаев, у взрослых — в 12–17 % случаев .

У подавляющего большинства пациентов с гемофагоцитарным синдромом возникает поражение печени, которое может протекать как без симптомов, так и сопровождаться тяжёлыми патологиями: печёночной энцефалопатией, тяжёлой гипокоагуляцией (пониженной свёртываемостью крови) и отёчно-асцитическим синдромом (накоплением жидкости в брюшной полости).

При гемофагоцитарном синдроме также могут возникать кровотечения и нарушается работа центральной нервной системы, что проявляется судорогами, помутнением сознания и параличом лицевых нервов .

ДВС-синдром

ДВС-синдром при болезни Стилла может развиваться как на фоне синдрома активации макрофагов, так и без него. При этом нарушается свёртывание крови и в капиллярах образуется много тромбов. В результате в органах с обширной капиллярной сетью (лёгких, почках, печени, селезёнке и т. д.) возникают очаги гипоксии, дистрофии и некроза, что приводит к острой недостаточности этих органов. На втором этапе ДВС сопровождается массивными кровотечениями: носовыми, маточными, кишечными и лёгочными.

Поражение сердца

Болезнь Стилла может привести к миокардиту и перикардиту. Миокардит (воспаление мышцы сердца) — это осложнение, которое возникает в первый год развития болезни, чаще у молодых мужчин. Распространённость миокардита составляет 7 %. Это осложнение может стать причиной сердечно-сосудистой недостаточности, которая опасна для жизни .

Перикардит (воспаление сердечной сумки) наблюдается у 30 % пациентов. В редких случаях накопившаяся воспалительная жидкость может сдавливать сердечную мышцу, что затрудняет сердечные сокращения .

Перикардит

У детей перикардиты встречаются в старшем возрасте и обычно протекают без симптомов или выраженных изменений на ЭКГ. Чаще заболевание выявляют при УЗИ сердца. Миокардит у детей встречается значительно реже и может проявляться болями в сердце и признаками сердечной недостаточности .

Клиническая картина болезни Стилла складывается из триады характерных симптомов: ежедневной высокой температуры, розеолёзной сыпи (бледно-розовых или красных пятен круглой или неправильной формы) и поражения суставов. Обычно сначала поражён один сустав, затем повреждение распространяется на два или несколько суставов. В 70 % случаев развитию заболевания предшествует боль в горле .

Наиболее типичным для полиартрита при болезни Стилла является поражение дистальных межфаланговых суставов кистей, что позволяет отличать эту болезнь от других заболеваний.

При появлении перечисленных симптомов необходимо обратиться к врачу-ревматологу .

Дистальные межфаланговые суставы

Лабораторная диагностика

При болезни Стилла значительно повышается скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и уровень С-реактивного белка. Количество лейкоцитов в крови резко повышено (˃ 15 х 10/л) за счёт нейтрофилов. Реже у взрослых наблюдается нормоцитарная, нормохромная анемия — снижение количества эритроцитов при нормальном содержании гемоглобина в эритроците. У детей встречается гипохромная анемия — снижение уровня гемоглобина в эритроцитах.

Также могут развиваться тромбоцитоз или тромбоцитопения — повышение или понижение уровня тромбоцитов в крови. У детей возникают нарушения в системе свёртывания крови по типу гипер- или гипокоагуляции, т. е. склонность к тромбозам или, наоборот, пониженная свёртываемость крови .

В биохимическом анализе крови наблюдается очень высокий уровень ферритина (1000 мкг/л и выше) и снижение гликолизированного ферритина. Также у 70 % взрослых с болезнью Стилла увеличена активность ферментов печени АЛТ и АСТ, может повышаться лактатдегидрогеназа и щелочная фосфатаза . При этом ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитрулиннированному пептиду не определяются.

Диагностические критерии болезни Стилла

К диагностическим критериям болезни Стилла относят:

1. Большие критерии:
2. лихорадка с подъёмами температуры до 39 °C и более, длящаяся неделю и дольше;
3. боли в суставах в течение двух и более недель;
4. типичная сыпь;
5. лейкоцитоз (повышение в крови количества лейкоцитов более 10 х 10/л).
6. Малые критерии:
7. боль в горле;
8. увеличение лимфоузлов и/или селезёнки;
9. нарушение работы печени;
10. отрицательные ревматоидный фактор и антитела к циклическому цитрулиннированному пептиду.
11. Критерии исключения:
12. инфекции (особенно сепсис и мононуклеоз);
13. онкологические заболевания (особенно лимфома);
14. ревматические заболевания (особенно узелковый полиартериит и ревматоидный васкулит с внесуставными проявлениями) .

Для постановки диагноза необходимо выявить не менее пяти критериев, из них как минимум два больших. Заболевания, отнесённые к критериям исключения, должны отсутствовать.

Дифференциальная диагностика

Диагностика болезни Стилла затруднительна, потому что симптомы заболевания встречаются при многих других патологиях:

• диффузных болезнях соединительной ткани;
• заболеваниях крови;
• онкозаболеваниях;
• инфекциях.

К тому же возраст первых проявлений болезни Стилла совпадает с дебютом системной красной волчанки и острой ревматической лихорадки: волчанка чаще всего возникает у молодых женщин, а острая ревматическая лихорадка — у девочек 7–15 лет.

Отличить болезнь Стилла от ревматоидного артрита, ревматической лихорадки и системной красной волчанки можно по поражению дистальных межфаланговых суставов кистей. Это типичный признак для болезни Стилла, такое поражение не возникает в молодом возрасте при перечисленных заболеваниях.

Для лечения болезни Стилла применяются:

• нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);
• глюкокортикоиды;
• базисные противоревматические средства (преимущественно Метотрексат);
• генно-инженерные биологические препараты.

Нестероидные противовоспалительные препараты назначают на период диагностики как детям, так и взрослым, чтобы облегчить течение болезни. У детей монотерапию НПВП не рекомендуется проводить дольше месяца .

НПВП также могут использоваться при моноциклической форме заболевания без выраженных системных и суставных проявлений или при изолированном слабовыраженном артрите. В таких случаях некоторые авторы рекомендуют назначать высокие дозы Индометацина . Детям назначают следующие препараты группы НПВП: Диклофенак, Нимесулид, Мелоксикам, Ибупрофен .

Более чем у 80 % пациентов применение НПВП не приводит к ремиссии, а у 20 % развиваются побочные эффекты .

Глюкокортикоиды — это препараты первого ряда в лечении болезни Стилла независимо от её клинических проявлений. Ответ на лечение глюкокортикоидами появляется в течение нескольких дней или даже часов. Эти препараты эффективны у 60 % пациентов, но лучше помогают при системном варианте заболевания, чем при суставном . При активном моно- или олигоартрите кортикостероиды могут вводиться внутрь сустава .

Метотрексат применяется, если глюкокортикоиды неэффективны или развилась стероидозависимость — состояние, при котором любое снижение дозы стероидов приводит к активации воспалительного процесса. Метотрексат одинаково хорошо воздействует как на системные, так и на суставные проявления болезни Стилла и позволяет значительно снизить дозу глюкокортикоидов. При неэффективности или непереносимости Метотрексата может быть назначен Лефлуномид. Есть единичные данные о применении Циклоспорина, Лефлуномида, Плаквенила и других базисных противоревматических препаратов для лечения болезни Стилла у взрослых .

Если болезнь Стилла не поддаётся терапии глюкокортикоидами и Метотрексатом, она называется рефрактерной. Рефрактерность чаще развивается при полициклическом или хроническом клиническом варианте заболевания.

В этом случае назначаются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), которые считаются лекарствами второго ряда. Ингибиторы фактора некроза опухоли α (Инфликсимаб, Этанерцепт и др.) эффективны при суставной форме, но слабо влияют на системные проявления. Антагонисты интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-1β) эффективны как при суставном, так и при системном варианте, поэтому их чаще применяют при рефрактерной болезни Стилла .

В большинстве случаев прогноз болезни Стилла как у детей, так и у взрослых благоприятный. При моноциклическом варианте возникает единственный эпизод, и через время пациенты полностью восстанавливаются. При полициклическом варианте периоды обострений сменяются ремиссиями. Во время ремиссий лекарства принимать не нужно .

У половины детей симптомы заболевания сохраняются постоянно, артрит прогрессирует и нарастает функциональная недостаточность. Смертность при системном юношеском идиопатическом артрите составляет 0,5–1 %. Смерть может наступать от неврологических и кардиологических осложнений, а также от последствий синдрома активации макрофагов .

К неблагоприятным прогностическим факторам системного юношеского артрита относят:

• активные системные проявления заболевания длительностью от шести месяцев (подъёмы температуры, значительные изменения в анализах крови и др.), требующие повторного назначения системных глюкокортикоидов;
• рецидивирующий гемофагоцитарный синдром;
• активный суставной синдром без выраженных системных проявлений, который проявляется поражением тазобедренных и лучезапястных суставов, шейного отдела, эрозиями суставов и сужением межсуставных щелей.

У взрослых пациентов неблагоприятные исходы чаще наблюдаются при полиартритах в дебюте заболевания, артритах плечевых и тазобедренных суставов. Также неблагоприятным будет эпизод болезни, перенесённый в детстве, и потребность в приёме системных кортикостероидов более двух лет.

Профилактика болезни Стилла

Первичная профилактика болезни Стилла не разработана, так как неизвестны причины развития заболевания. Вторичная профилактика заключается в предотвращении обострений и осложнений. Для этого проводится длительная или постоянная поддерживающая терапия, которую врач подбирает индивидуально.

Кроме того, пациентам нужно избегать:

• стрессов;
• избыточного воздействия солнца (не ездить на юг, пользоваться солнцезащитными кремами, носить максимально закрытую одежду);
• посещения соляриев;
• переохлаждения.

Исключается вакцинация живыми вакцинами и применение иммуномодуляторов.

1. Ревматология. Клинические рекомендации / под ред. Е. Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 288 с.
2. Руководство по детской ревматологии / под ред. Н. А. Геппе, Н. С. Подчерняевой, Г. А. Лыскиной. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 720 с.
3. Союз педиатров России. Юношеский артрит с системным началом: федеральные клинические рекомендации. — М., 2021. — 92 с.
4. Титова И. П. Синдром Стилла у взрослых: клиника, диагностика, лечение // Медицинский журнал. — 2002. — № 2. — С. 37–44.
5. Моисеев С. В., Новиков П. И., Рамеев В. В. Болезнь Стилла у детей и взрослых: новые представления о патогенезе и современные методы лечения // Клиническая фармакология и терапия. — 2017. — № 26 — C. 15–20.
6. Жолобова Е. С. Системная форма ювенильного идиопатического артрита (диагностика и лечение) // РМЖ. — 2012. — № 30. — С. 1514.
7. Котова Ю. В., Бокова Т. А. Ювенильный ревматоидный артрит у детей: синдром Стилла — особенности клинического течения, современные подходы к терапии // Лечащий врач. — 2015. — № 7. — С. 50–52.
8. Нигматьянова А. А., Абдракипов Р. З., Сухорукова Е. В. и др. Длинный путь к диагнозу: болезнь Стилла у взрослых // Практическая медицина. — 2015. — № 4. — С. 79–81.
9. Гуляев С. В., Новиков П. И., Розина Т. П. Болезнь Стилла взрослых с тяжёлым поражением печени // Врач. — 2013. — № 5. — С. 22–26.
10. Чичикова Н. В., Сулимов В. А., Щедрина И. С., Арутюнян Г. К. Болезнь Стилла у взрослых: особенности клинического течения и трудности диагностики // РМЖ. — 2015. — № 17. — С. 1057.
11. Какех М. А., Шогенова А. Р., Бекижева Л. Р. Инфекционные маски болезни Стилла у взрослых // Трудный пациент. — 2019. — № 5. — C. 10–14.
12. Имаметдинова Г. Р., Чичасова Н. В. Болезнь Стилла взрослых: клинические случаи // Современная ревматология. — 2014. — № 4. — C. 39–42.
13. Торосян Г. Г., Жолобова Е. С., Глазырина А. А., Колтунов И. Е. Сложности диагностики системного ювенильного идиопатического артрита // Педиатрия. — 2016. — № 5. — C.162–165.
14. Каледа М. И., Никишина И. П., Родионовская С. П. Клиническое наблюдение применения тоцилизумаба при рефрактерном системном ювенильном артрите с поражением лёгких и синдромом активации макрофагов // Научно-практическая ревматология. — 2015. — № 6. — С. 446–451.
15. Лебедева В. В., Муравьев Ю. В. Особенности болезни Стилла, развившейся у взрослых, в XXI веке // Научно-практическая ревматология. — 2018. — № 4. — С. 506–514.
16. Потапенко Н. Г., Потихонова Н. А., Байков В. В. и др. Вторичный гемофагоцитарный синдром у взрослых в клинической практике гематолога: обзор литературы и собственные данные // Клиническая онкогематология. — 2015. — № 2. — С.169–184.
17. Захарова А. Ю., Мутовина З. Ю., Гордеев А. В., Шестакова И. Н. Трудности диагностики гемофагоцитарного синдрома у пациентки с болезнью Стилла взрослых // Терапевтический архив. — 2015. — № 5. — С. 84–89.
18. Gracia-Ramos A. E., Contreras-Ortíz J. A. Myocarditis in Adult-Onset Still’s Disease: Case-Based Review // Clin Rheumatol. — 2020. — № 3. — Р. 933–947. ссылка
19. Дубиков И. А. Болезнь Стилла у взрослых // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2003. — № 3. — С. 7–12.
20. Kaušaitė D. Adult-onset Still’s disease: pathogenesis, symptoms, diagnostics and treatment // Journal of Medical science. – 2021. — № 2. — Р. 116–128.
21. Чичкова Н. В., Сулимов В. А., Щедрина И. С., Арутюнян Г. К. Болезнь Стилла взрослых: особенности клинического течения и трудности диагностики // РМЖ. — 2015. — № 17. — С. 1057.