Болезнь Крейтцфельдта — Якоба - симптомы и лечение

Болезнь Крейтцфельдта – Якоба — редкое и смертельное дистрофическое заболевание коры и подкорковых центров головного и спинного мозга. Вызывается болезнетворным белком прионом с аномальной третичной структурой (с особым не свойственным для человека вариантом последовательности аминокислот, из которых состоит белок). Возникает под воздействием внешних и наследственных факторов, не исследованных в полной мере.

Заболевание приводит к развитию атрофии мозга и формированию губчатой энцефалопатии (коровьего бешенства), проявляется прогрессирующим снижением интеллекта, двигательной активности и другими многочисленными неврологическими симптомами, не являющимися строго специфичными только для этого заболевания. Поэтому по симптомам поставить этот диагноз нельзя .

Болезнь Крейсфельдта – Якоба

Термин болезнь Крейтцфельдта – Якоба был введен в 1922 году после докладов немецких врачей Ханса Герхарда Крейсфельдта (1920 год) и Альфонса Марии Якоба (1921 год). В докладах сообщалось о шести случаях нового нейродегенеративного заболевания .

Причиной всех форм заболевания является белок прион, который не имеет в своем составе ДНК или РНК, поэтому не является микроорганизмом и классическим инфекционным агентом (вирусом, бактерией, простейшим или грибком). Прион — это протеин (сокращенно — PrP), который в норме входит в состав нервных клеток, и его функция до конца не известна. Заболевание начинается при появлении в организме измененной формы данного протеина (сокращенно — PrPres), который из-за своего особого пространственного строения становится невосприимчивым к ферментам и может сворачиваться с формированием «палочек». В таком виде он способствует разрушению клетки и накапливается в организме, вызывая каскад болезненных реакций. При этом иммунная система его игнорирует .

Среди причин появления в организме болезнетворного прионного белка выделяют:

1. Спонтанную трансформацию собственного белка PrP человека в патологический PrPres у людей с генетической предрасположенностью под влиянием не полностью исследованных инициирующих факторов.
2. Попадание болезнетворного инфекта экзогенно (из внешней среды):
3. через пищеварительный тракт при поедании пищи животного происхождения — как свежих, так и консервированных. Особенно велико содержание инфекционного агента в мясе, мозге, крови и селезёнке забитых коров. Кроме коровьего мяса возможны экзотичные случаи заражения при ритуальном каннибализме;
4. при трансплантации органов: сердца, печени, почек, костного мозга, роговицы глаза, при переливании цельной крови или её компонентов: плазмы, эритроцитарной и лейкоцитарной массы;
5. при использование лекарственных препаратов из животной ткани, в том числе сыворотки крови крупного рогатого скота (коров), либо же изготовленных на основе гипофиза животных;
6. возможна передача заболевания медицинскому персоналу и родственникам больного через биологические жидкости больного человека (кровь и плазму) при условии нарушения целостности кожных покровов или попадании инфекционного белка в желудочно-кишечный тракт. Поэтому при уходе за больным необходимо соблюдение санитарно-эпидемиологических правил. Установлено, что заболевание не передается воздушно-капельным путем и через прикосновения. Возможна передача через мокроту, кал, мочу, однако исследований об этом мало.
7. Наследственная передача заболевания.

Причины болезни Крейсфельдта – Якоба

Наиболее часто заболевание проявляется в возрасте 60-65 лет. Отличается быстрым течением, большинство больных умирает в течении первого года заболевания. В редких случаях возникают формы с быстрым (несколько недель) развитием акинетического мутизма — отсутствия речи и двигательной активности. В данном случае смерть чаще наступает в течении первых двух месяцев болезни. Бывают формы с медленным течением (около двух и более лет) .

Случаев выздоровления у пациентов с диагносцированной болезнью Крейтцфельдта – Якоба не зарегистрировано, смертность составляет 100%.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Выделяют три стадии болезни Крейтцфельдта – Якоба:

• продромальная;
• развернутых клинических проявлений;
• терминальная (финальная) стадия.

В продромальной стадии отсутствует какая либо специфическая клиническая картина. Выделяют вегетативные и астенические нарушения: слабость, быструю утомляемость, проблемы со сном и нарушение аппетита, снижение веса, сексуальную дисфункцию и болевые ощущения без чёткой локализации. Могут отмечаться лёгкие нарушения высшей нервной деятельности: снижение памяти и внимания, ухудшение мышления. Однако эти изменения чаще расцениваются как проявления астении. Возможно появление психических нарушений: безучастности, апатии, бредовых идей (вплоть до психоза), стартл-реакций — непроизвольных реакций испуга и вздрагивания на внешние раздражители.

Чаще всего начальными проявлениями заболевания являются различные нарушения зрения: отсутствие чёткости и двоение в глазах, сужение полей зрения, нарушение узнавания зрительных образов (лиц, предметов), затруднение пространственной ориентации.

По некоторым данным 35 % случаев начинается с депрессивных нарушений и проблем с памятью, в 34 % страдает координация движений и зрение, в 21 % отмечается сочетание симптомов .

К основным симптома в развернутой стадии болезни Крейтцфельдта – Якоба относят: быстро прогрессирующее слабоумие (деменцию) и подёргивания одиночных или нескольких мышц конечностей и туловища. Эпилептические припадки встречаются редко.

На финальной стадии заболевания отмечается выраженное слабоумие. Больной не разговаривает и не способен к целенаправленным движениям, наблюдаются параличи или некоординированные насильственные движения. Также движения затруднены из-за значительного повышения мышечного тонуса, до степени ригидности. Распространены мышечные сокращения, прогрессируют нарушения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Чаще всего смерть наступает от дыхательной недостаточности .

Выделяют два этапа патогенеза болезни Крейтцфельдта – Якоба: экстрацеребральный (не относящийся к мозгу, находящийся за его пределами) и церебральный . При этом недостаточно хорошо исследован патогенез наследственной и спорадической формы болезни.

Нормальный белок и прионный

Экстрацеребральный этап патогенеза. Болезнетворный прионный белок попадает в организм и не поступает сразу в нервную ткань, а попадает в органы лимфатической системы, используя в качестве переносчиков клетки, обеспечивающие иммунные реакции организма: лимфоциты, макрофаги и дендритные клетки. В лимфатических узлах и селезёнке белок самовоспроизводится, преобразуя нормальные для организма человека белковые молекулы в себе подобные. Естественного иммунного ответа на патологический агент не происходит, так как прионный белок, обладая структурным сходством с физиологичным для человека, не воспринимается как чужеродный. Сам прион не оказывает какого-либо повреждающего действия на лимфатические узлы, миндалины и селезёнку, не вызывает их увеличения, воспалительных или других специфических структурных изменений.

Считается, что за дальнейший перенос болезнетворного белка в спинной и головной мозг ответственна вегетативная нервная система, так как её симпатические волокна в основном и иннервируют (пронизывают нервными окончаниями) лимфоидные органы. Также допускается проникновение прионного белка через гематоэнцефалический барьер, минуя лимфатическую систему. При передаче прионного белка при нейрохирургических или офтальмологичесих операциях заражение происходит минуя желудочно-кишечный тракт: инфекционный агент попадает непосредственно в нервную ткань.

Мозг при болезни Крейцфельдта – Якоба

Церебральный этап патогенеза. После попадания в нервные клетки прионные молекулы приобретают патогенные свойства. За счёт особого пространственного строения болезнетворные белки не включены в естественный метаболизм клетки и поэтому не разрушаются ферментами, а накапливаются в жидком содержимом клетки (цитозоле) и нервных окончаниях (синапсах). Из-за присутствие патогенного белка уменьшается содержание физиологичного прионного белка (PrP), который обеспечивает нормальные процессы питания нервной клетки.

В результате патологического процесса прогрессирует атрофия и утрата нервных клеток, скопление прионного белка отмечается не только в гибнущих клетках, но и в межклеточном пространстве. Изменяется структура мозга за счёт очагов дегенерации, происходит его губчатая трансформация, формируется спонгиформная (губчатая) энцефалопатия .

В первое время после открытия из-за разнообразия симптомов и вариантов течения врачи сомневались, что болезнь Крейтцфельдта – Якоба — это самостоятельное заболевание . Сейчас в зависимости от возникновения белка в организме выделяют четыре формы болезни (куру так же причисляется некоторыми авторами к форме болезни Крейтсфельдта – Якоба):

• Спорадический (спонтанный, классический) — соматическая мутация PRNP или спонтанная конверсия РгР в PrPSс без видимой внешней причины. Частая встречаемость данной формы возможно связана с сложностями сбора анамнеза и установления ретроспективной связи с другими причинами ;
• Приобретенный (инфекционный ятрогенный) — заражение путем инокуляции (прививки), то есть непосредственное заражение человека через введение болезнетворного приона при переливании цельной крови или ее компонентов, трансплантации органов и тканей, использование зараженного медицинского инструментария во время оперативных вмешательств или медицинских манипуляций ;
• Приобретенный (инфекционный) — новый вариант заболевания, болезнь бешенства коров, также её называют «вариантным подтипом». Предполагает алиментарный путь заражение при употреблении мяса больных животных;
• Приобретенный (инфекционный, куру) — алиментарный путь заражения, в основном в племенах Папуа Новой-Гвинеи, где был распространен ритуальный каннибализм. В связи с запретом ритуального каннибализма сейчас практически не встречается ;
• Наследственный (семейный) — передаваемая наследственным путём мутация PRNP.

По преобладающему расположению спонгиформных очагов различают редкие подтипы, которые, по сути, являются вариантами спорадической формы :

В развитии болезнь Крейтцфельдта – Якоба проходит пять стадий:

1. Продромальная стадия.
2. Стадия первых симптомов.
3. Развернутая стадия.
4. Финальная стадия.
5. Стадия продлённой жизни в условиях реанимационного отделения.

По течению различают три варианта развития заболевания:

1. Относительно медленно развивающиеся в развернутой стадии заболевания.
2. Нарушения интеллекта и поведения, которые в последующем быстро прогрессируют.
3. Ступенеобразное или персистирующее, неуклонное прогрессирование заболевания без периодов стабилизации.
4. Быстрое ухудшение симптоматики в течение нескольких месяцев с последующим относительно более медленным развитием заболевания в терминальной стадии.

Осложнения определяются выраженностью и прогрессированием ведущих симптомов заболевания, которые возникают из-за нарушения центральной нервной регуляции внутренних органов:

1. Эпилептический статус чаще по бессудорожному типу, развивающийся в развернутой стадии болезни
2. Острые психозы, требующие профильного лечения.
3. Инфекционные осложнения (например, застойная пневмония), связанные с обездвиженностью больных.
4. Трофические осложнения: атрофии, пролежни, развивающиеся как следствие денервации кожи и мышечной ткани.
5. Сердечная и дыхательная недостаточность, возникающая чаще в финальной стадии заболевания.

Ранняя диагностика заболевания затруднена. В основном предварительный диагноз ставится клинически или на основании полученных данных о уже выявленных семейных случаях. При подозрении на болезнь Крейтцфельдта – Якоба возможно проведение генетического анализа.

В целом постановка диагноза остается сложной проблемой, так у болезни отсутствуют какие-либо специфические изменения в картине общего и биохимического анализа крови. Иногда отмечается повышение печёночных трансаминаз (ферментов, которые дают наиболее корректные данные для лабораторной диагностики проблем печени) и щелочной фосфатазы (фермента для лабораторной диагностики заболеваний костей, печени и сердца), что тоже не специфично только для болезни Крейтцфельдта – Якоба. Отсутствуют и специфические иммунологические маркеры.

Мог при болезни Крейцфельдта – Якоба

Окончательный диагноз ставится на основании биопсии или аутопсии. Ранее достоверным считалось исследование только тканей мозга, однако сейчас описывают варианты исследований биоптата нёбных миндалин. Также используют биологические методы — здоровая нервная ткань лабораторных животных заражается исследуемой тканью больного, с последующим выяснением наличия заражения у животного .

В комплексе с клиническими данными и историей болезни при постановке диагноза помогает электроэнцефалография. Уже на ранних этапах болезни замедляется биоэлектрическая активность мозга. По мере прогрессирования заболевания отмечается появление периодических двух или трёхфазных острых волн с частотой около 2Гц. Но эти изменения не характерны только для прионных болезней и могут встречаться при различных заболеваниях мозга, возникающих при нарушении обмена веществ. При некоторых генетических вариантах болезни Крейтцфельдта – Якоба изменения электроэнцефалограммы вовсе отсутствуют.

При провединии МРТ или позиционно эмиссионной томографии можно обнаружить дегенеративные изменения головного мозга. Данные изменения так же не являются определяющими и встречаются при других патологиях нервной системы .

МРТ при болезни Крейцфельдта – Якоба

Состав спинномозговой жидкости довольно длительное время при заболевании может оставаться нормальным. После выделяется специфичный белок, который проявляется именно при болезни Крейтцфельдта – Якоба, но он встречается и при нарушениях мозгового кровообращения и воспалительных заболеваниях нервной системы. Однако если других симптомов воспаления нет, можно предположить именно болезнь Крейтцфельдта – Якоба. На поздних стадиях в спинномозговой жидкости обнаруживается нейрональная енолаза — активное вещество, участвующее в обмене углеводов, которое встречается при распаде нервных клеток. Присутствие нейрональной енолазы также не является специфичной только для прионных болезней, её повышение отмечается при опухолях коры головного мозга и новообразованиях щитовидной железы.

Таким образом, несмотря на развитие генетической и иммунохимической диагностики, прижизненная диагностика болезни Крейтцфельдта – Якоба остаётся проблемой — из-за многообразия форм развития, клинических проявлений и вариантов течения.

Эффективное лечение причины прионных заболеваний не разработано . Не существует вариантов лекарственного воздействия на этапы развития болезни Крейтцфельдта – Якоба, приводящих к значимому замедлению и стабилизации процесса. Известные иммунокорегирующие (противовирусные, гормональные, противоопухолевые) средства не показали значимого влияния на прогноз.

Небольшое влияние на динамику развития заболевания имеют следующие препараты:

• брефельдин А — разрушает аппарат Гольджи (структуру внутри клетки, которая отвечает за завершение синтеза и выведение органических веществ, продуцируемых в клетке), замедляя образование прионного белка в зараженной культуре клеток;
• кетамин, фенциклидин и другие блокаторы кальциевых каналов (особенно NMDA-рецепторов) способствуют большей выживаемости нервных клеток;
• тилорон — искусственно синтезированное вещество относящееся к группе иммунокорректоров, при длительном использовании способствует накоплению гликозаминогликанов в клетках, снижает скорость накопления прионных белков. Одновременно тилорон нарушает обмен фосфолипидов и ухудшает стабильность клеточных мембран, что может привести к нарушению клеточного обмена и гибели клетки.

Вышеуказанные препараты так и не нашли клинического подтверждения своей эффективности в связи с частотой возникновения побочных эффектов, несопоставимых с возможной пользой от длительного использования.

Ведутся исследования следующих направлений в лечении :

• методы, способствующие медикаментозному обратному преобразованию болезнетворного прионного белка в нормальный человеческий;
• медикаменты, предотвращающие пространственную трансформацию здоровых белков человека в патологические, что останавливало бы дальнейшее развитие заболевания;
• фильтры для удаления патологического прионного белка из крови.

Симптоматическое лечение пациентов с болезнью Крейтцфельдта – Якоба направлено на повышение уровня жизни и облегчение симптомов заболевания:

1. Антиконвульсанты — группа препаратов, используемых для предотвращения или уменьшения проявления эпилептических пароксизмов;
2. Антидепрессанты и другие психокорректоры для лечения эмоциональных и поведенческих нарушений, корректоры сна;
3. Антибактериальные препараты при развитии вторичных инфекционных заболеваний у обездвиженных пациентов;
4. Лечебные мероприятия, направленные на продление жизни в условиях реанимационного отделения: оксигенотерапия, искусственная вентиляция лёгких, препараты для стимуляции дыхательной и сердечно-сосудистой системы.

Прогноз для жизни неблагоприятный. В зависимости от формы и варианта течения смерть от заболевания наступает в период от двух месяцев до полутора лет.

Профилактика болезни Крейтцфельдта – Якоба имеет ряд сложностей медикосоциального и юридического характера. Например, человек с наследственной формой болезни несмотря на высокий риск передачи заболевания может сохранять желание иметь собственных детей. Ухудшают ситуацию недостаточная разработка профилактических мероприятий из-за многообразия форм заболевания и отсутствия единого научного подхода к профилактике. Если носительство мутагенного гена выявлено, на данном этапе развития науки нет возможности уменьшить вероятность заболеть. Нет юридических механизмов, позволяющих отслеживать пациентов с возможной ранней стадией заболевания для профилактики возможной передачи заболевания от человека к человеку, например при его участии в донорстве крови или иных органов.

Государственная профилактика распространения приобретенных прионных заболеваний на территории России предполагает :

1. Поставку мяса в РФ только после официальных запросов об отсутствии в странах поставщиках спонгиформной энцефалопатии.
2. Изучение санитарно эпидемической обстановки на территории России для своевременного выявления случаев спонгиформной энцефалопатии.
3. Запрет регистрации, перерегистрации, а также исключение из «Государственного реестра лекарственных средств» препаратов, производимых из гипофиза человека. Их заменяют синтетическими аналогами.
4. Взаимодействие с Всемирной Организацией Здравоохранения по вопросу мониторинга и предупреждения прионных заболеваний.

Профилактика непосредственной передачи прионных заболеваний «от человека к человеку»:

• Инструменты после проведения любых манипуляций подлежат уничтожению, если это невозможно, проводится длительная санитарная обработка.
• Лечебные, диагностические и патологоанатомические манипуляции с пациентами, у которых подозревается или установлено прионное заболевание, проводятся в кольчужных перчатках, масках и очках. Особенно это важно при аутопсии и любых манипуляциях с трупами, так как после смерти пациента прионный белок остается заразным много лет.

Постоянно идет разработка и поиск новых методов профилактики и предотвращения заражения прионными инфекциями, включая выведение новых мясных пород сельскохозяйственных животных, неспособных к передаче прионного белка .

1. Хронические нейроинфекции . Под редакцией И.А. Завалишина, Н.Н. Спирина, А.Н. Бойко. — М. ; ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 560 с.
2. Прионы и прионные болезни / В.И. Покровский, О.И. Киселев, Б.Л. Черкасский ; Рос. акад. мед. наук. — М. : Изд-во РАМН, 2004. — 381 с. : ил., портр., табл.; 24 см.; ISBN 5-7901-0038-4
3. Инфекции нервной системы с прогредиентным течением / В. И. Покровский [и др.]. — Санкт-Петербург : Фолиант, 2007. — 262, [1] с. : ил., табл.; 24 см
4. Прионные инфекции (эпидемиология, клиника и диагностика) : учебно-методическое пособие / Р. Р. Ахмерова [и др.] ; Астраханская гос. медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. — Астрахань : АГМА, 2009. — 99 с. : ил., табл.; 20 см.
5. Н. А. Шнайдер. Болезнь Крейтцфельдта—Якоба: новый взгляд на старую проблему (клиника, диагностика, прогноз, лечение), Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск
6. Creutzfeldt—Jakob disease: a new view on an old problem (clinics, diagnosis, prognosis, treatment) N.A. SCHNAYDER Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk
7. В. А. Карлов. Определение и классификация эпилептического статуса (комментарии к докладу Комиссии Международной противоэпилептической лиги)) ФГБУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», Москва, РоссияЖурнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(9): 32-36.
8. Шитикова, Ирина Евгеньевна. Прионные болезни: клиника, диагностика и патологическая анатомия. Шитикова, Ирина Евгеньевна. : автореферат диссертации кандидата медицинских наук : 14.00.13. — Москва, 1999. — 32 c. : ил.
9. Pierluigi Gambetti, Qingzhong Kong, Wenquan Zou, Piero Parchi, Shu G Chen .Sporadic and familial CJD: classification and characterisation. British Medical Bulletin, Volume 66, Issue 1, June 2003, Pages 213–239ссылка
10. Robert G Will. Acquired prion disease: iatrogenic CJD, variant CJD, kuru.. British Medical Bulletin, Volume 66, Issue 1, June 2003, Pages 255–265ссылка
11. Herbert Budka. Neuropathology of prion diseases. British Medical Bulletin, Volume 66, Issue 1, June 2003
12. Approaches to prophylaxis and therapy: An investigation into prion disease diversity. Dominique Dormont British Medical Bulletin, Volume 66, Issue 1, June 2003, Pages 281–292
13. Yasushi Iwasaki, Aichi Medical University, Shinsui Tatsumi, Maya Mimuro, Tetsuyuki Kitamoto. Comparison of the clinical course of Japanese MM1-type sporadic Creutzfeldt-Jakob disease between subacute spongiform encephalopathy and panencephalopathic-type Clinical neurology and neurosurgery 121:59-63 · June 2014ссылка
14. Foutz A, Appleby BS, Hamlin C Liu X, Yang S. Diagnostic and prognostic value of human prion detection in cerebrospinal fluid. Ann Neurol. — 2017 Jan;81(1):79-92ссылка
15. Постановление от 15 декабря 2000 года N 15 ‘’О мерах по предупреждению распространения болезни Крейтцфельдта-Якоба на территории Российской Федерации»