Антифосфолипидный синдром - симптомы и лечение

Антифосфолипидный синдром (Antiphospholipid syndrome) — это приобретённая аутоиммунная патология, которая связана с наличием в крови волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину и бета-2-гликопротеину-1.

При аутоиммунных заболеваниях нарушается работа иммунной системы: она начинает воспринимать собственные ткани как чужеродные и вырабатывает специальные белки — антитела. В норме они защищают организм от инфекций, но при антифосфолипидном синдроме (АФС) повреждают фосфолипиды, необходимые для нормальной работы клеток и сосудов. Болезнь проявляется тромбозами и преждевременным прерыванием беременности .

Антифосфолипидный синдром

История изучения АФС:

• 1906 г. — A. Вассерман с соавторами разработали серологические тесты для диагностики сифилиса.
• 1952 г. — Л. Конли и Р. Хартман обнаружили в плазме больных с системной красной волчанкой и ложноположительной реакцией Вассермана (теста на сифилис) фактор, подавляющий свёртывание крови, который получил название «волчаночный антикоагулянт». В дальнейших исследованиях было показано, что он встречается не только у больных с СКВ.
• 1983 г. — Г. Р. В. Хьюз установил, что у пациентов с волчаночным антикоагулянтом чаще возникают инсульты и патологии беременности.
• 1986 г. — Г. Р. В. Хьюз с соавторами описали новый клинико-лабораторный симптомокомплекс «Антифосфолипидный синдром (АФС)».
• 1990 г. — установлено, что для связывания антикардиолипиновых антител необходим белок бета-2-гликопротеин-1.
• 1999 г. — В. А. Уилсон с коллегами разработали международные критерии АФС.
• 2006 г. — С. Мякис с соавторами обновили эти критерии.
• 2018 г. — на 11-м заседании Европейского форума по антифосфолипидным антителам были подтверждены международные критерии АФС 2006 года.

В России систематическое изучение АФС проводится с 1985 года в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А. Насоновой».

Распространённость антифосфолипидного синдрома

АФС в пять раз чаще встречается у женщин, чем у мужчин. В основном патология развивается в возрасте 15–50 лет. В среднем в год выявляют пять новых пациентов на 100 тысяч человек, всего болеют 40–50 пациентов на 100 тысяч населения.

Антифосфолипидные антитела выявляют у 1–5 % людей, но не у всех есть симптомы АФС . Для постановки диагноза требуется сочетание лабораторных данных и клинических признаков: повторяющихся тромбозов или патологий беременности.

Антифосфолипидные антитела часто обнаруживают при ишемическом инсульте — у 13 % пациентов, инфаркте миокарда — 11 %, тромбозе глубоких вен — 9,5 %, акушерской патологии — 6 % .

Причины антифосфолипидного синдрома

Причины АФС до конца не установлены.

К факторам риска относятся:

• большинство бактериальных и вирусных инфекций, на фоне которых повышается уровень антифосфолипидных антител ;
• приём противозачаточных таблеток, содержащих эстроген;
• хирургическое вмешательство;
• длительное ограничение подвижности (иммобилизация);
• генетическая предрасположенность, связанная с различными вариантами антигенов HLA: DR4, DR7, DRw53, DQB1*0302;
• генетические дефекты в системе комплемента и полиморфизм гена бета-2-гликопротеина-1 (β2GPI) .

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

• Тромбоз сосудов. Симптомы такого тромбоза зависят от места поражения, размера сосуда и скорости образования тромба. При поражении мелких кровеносных сосудов симптомы развиваются медленно. При тромбозе крупных сосудов быстро нарушается работа соответствующего органа, что приводит к более серьёзным последствиям. Поражение сосудов ног проявляется болью и отёком. Кожа при этом становится бледной и холодной на ощупь .
• Невынашивание беременности. При этом у женщин с АФС появляются кровянистые выделения из влагалища, часто болит низ живота и прекращает увеличиваться матка .
• Поражение кожи. Возникает синюшность, сосудистая сеточка и высыпания.
• Нарушения со стороны нервной системы. Пациенты жалуются на приступы головной боли, мигрени. Боль обычно локализуется в правой и левой части головы и усиливается от шума и света. Может нарушаться зрение.
• Поражение сердца и лёгких. Может повышаться артериальное давление и появляться боль в области сердца.
• Нарушение работы почек. Моча становится тёмно-красной, в ней появляется пена. В тяжёлых случаях снижается аппетит, появляется тошнота и рвота.
• Поражение костей. Сопровождается асептическими некрозами (т. е. не связанными с инфекцией), что вызывает боль и визуальное уменьшение мышц в области поражения.
• Нарушение пищеварительной системы. Первым проявлением АФС может быть синдром Бадда — Киари . Это состояние вызвано нарушением оттока крови из печени и протекает со слабостью, болью в правой верхней части живота, тошнотой, рвотой, умеренно выраженной желтухой, болезненным увеличением печени и асцитом — скоплением свободной жидкости в брюшной полости .

Патогенез сосудистого тромбоза и патологии беременности при АФС до конца не изучен. Также непонятно, почему только у определённых людей с антифосфолипидными антителами (волчаночным антикоагулянтом и антителами к кардиолипину и бета-2-гликопротеину-1) развиваются клинические проявления этого синдрома .

В некоторых исследованиях патогенез заболевания объясняется теорией «двойного удара»:

1. «Первый удар»: антифосфолипидные антитела (АФА) создают условия для повышенной свёртываемости крови:

• АФА связываются с белками крови, в первую очередь с бета-2-гликопротеином-1, снижая активность протеинов С и S, антитромбина III и повышая активность тканевого фактора. Запускается каскад свёртывания крови.
• АФА связываются с тромбоцитами и клетками внутренней оболочки сосудов, вызывая их активацию и склеивание тромбоцитов, активацию Т-клеточного иммунного ответа, выброс провоспалительных цитокинов. Усиливается образование тромбов.

Развитие «первого удара» связано с повышением в крови уровня антифосфолипидных антител, которые вмешиваются в каскад свёртывания крови и усиливают тромботическую активность. На фоне чего возникает «первый удар», и что приводит к накоплению фосфолипидных антител данных мало, патогенез до конца не изучен.

2. «Второй удар»: дополнительные факторы усиливают свёртываемость крови. К ним относятся инфекции, травмы, операции, беременность, приём лекарств (Прокаинамида, Хинидина, Гидралазина, Фенитоина, Хлорпромазина и пероральных контрацептивов) . Эти факторы играют важную роль в развитии клинических проявлений антифосфолипидного синдрома.

Патогенез АФС

Выделяют первичный и вторичный АФС.

Первичный антифосфолипидный синдром не связан с предшествующим заболеванием. У таких пациентов есть генетическая предрасположенность к выработке антифосфолипидных антител — носительство некоторых генов, например HLA DR7. Заболевание проявляется тромбозами разной локализации и инсультами, в том числе у молодых людей, а также невынашиванием беременности и гибелью плода.

Вторичный антифосфолипидный синдром возникает при инфекционных, ревматических, аутоиммунных и онкологических заболеваниях, а также приёме лекарств.

Катастрофический антифосфолипидный синдром — это тяжёлая форма болезни, которая протекает с острым тромбозом мелких сосудов не менее трёх жизненно важных органов и развитием полиорганной недостаточности. Может длиться от нескольких часов до семи дней . В большинстве случаев он возникает на фоне первичного АФС и часто связан с системной красной волчанкой и другими заболеваниями соединительной ткани: ревматоидным артритом, склеродермией, системным васкулитом.

В отличие от вторичного, катастрофический АФС опасен для жизни. Он протекает с поражением центральной нервной системы, проявляется нарушением концентрации и внимания, дезориентацией во времени и пространстве, параличами, острой дыхательной недостаточностью и поражением желудочно-кишечного тракта. При повреждении почек появляются признаки тромботической микроангиопатии — поражения мелких сосудов сгустками крови: отёки, синяки, бледность, утомляемость. При поражении сердца проявляется аортальной и митральной недостаточностью, инфарктом миокарда.

• Cо стороны сосудов. Чаще наблюдается венозный тромбоз, который поражает голени, почки, печень, сетчатку, синусы головного мозга, полую вену, подмышечные, подключичные и яремные вены. В тяжёлых случаях он может сопровождаться тромбоэмболией лёгочной артерии и лёгочной гипертензией. Артериальные тромбозы, поражающие головной мозг, коронарные, почечные и брыжеечные артерии, встречаются реже. Но их последствия более тяжёлые и опасны для жизни — может нарушаться мозговое кровообращение, возникать транзиторная ишемическая атака и инсульт .
• При беременности. АФС может привести к выкидышам, обычно до 10-й недели беременности, или преждевременным родах после 10-й и до 34-й недели беременности из-за преэклампсии, эклампсии или плацентарной недостаточности .
• Со стороны крови. Примерно у 30–40 % пациентов с АФС развивается тромбоцитопения — снижается количество тромбоцитов в крови. Чаще она умеренная и не сопровождается симптомами, требующими лечения. Примерно у 6–10 % пациентов развивается аутоиммунная гемолитическая анемия. Другие гематологические осложнения, такие как тромботическая микроангиопатия, встречаются существенно реже .
• Со стороны кожи. Наиболее характерным симптомом является сетчатое ливедо — неравномерная синюшная окраска кожи за счёт сетчатого рисунка просвечивающих кровеносных сосудов. Оно присутствует примерно у 25 % пациентов и увеличивает риски артериальных тромбозов . К другим признакам относятся псевдоваскулитные поражения кожи, акроцианоз, поверхностный флебит, некротические язвы кожи и гангрена пальцев.

Сетчатое ливедо [26]

• Со стороны лёгких. Может возникнуть ТЭЛА, инфаркт лёгкого, лёгочная гипертензия, кровоизлияния внутри альвеол, острый респираторный дистресс-синдром и фиброзирующий альвеолит.
• Со стороны сердца. Поражение клапанов сердца связано с утолщением или образованием на них вегетаций (эндокардит Либмана — Сакса). В первую очередь вовлекается митральный клапан, реже аортальный. Поражение клапанов обычно протекает бессимптомно, но иногда их работа нарушается. Характерно появление регургитации (обратного тока крови), реже возникает стеноз.
• Со стороны нервной системы. Может развиться эпилепсия, хорея и когнитивная дисфункция — нарушение памяти, речи, мышления.
• Со стороны зрения. В тяжёлых случаях тромбоз вен и артерий сетчатки приводит к потере зрения.
• Со стороны почек. Вызвана стенозом почечных артерий и вен, а также нарушением проходимости мелких сосудов почек, что ухудшает работу органа. Наиболее частыми проявлениями патологии почек являются стойкое повышение артериального давления, повышение уровня белка и эритроцитов в моче. Может развиться почечная недостаточность. Для подтверждения диагноза необходимо выполнить биопсию почки .
• Со стороны эндокринной системы. Может произойти инфаркт надпочечников с острой надпочечниковой недостаточностью, инфаркт гипофиза с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью .
• Со стороны костей. Асептические некрозы могут привести к хромоте и переломам костей.

Нередко АФС начинается сразу с развития осложнений.

АФС диагностируют терапевты, ревматологи, акушеры-гинекологи, гематологи, гемостазиологи и врачи других специальностей. 

На приёме врач спросит:

• были ли ранее венозные заболевания, инфаркты, инсульты и патологии беременности;
• не беспокоят ли головные боли и снижение зрения;
• не изменился ли цвет мочи, стало ли больше пены при мочеиспускании.

При осмотре доктор обратит внимание на температуру, цвет кожи, синяки, высыпания и сосудистую сеточку.

Чтобы поставить диагноз «антифосфолипидный синдром», необходимо как минимум одно киническое и одно лабораторное проявление, выявленное дважды на протяжении не менее 12 недель. У некоторых людей присутствуют антифосфолипидные антитела, но нет симптомов. Диагноз ставится только тогда, когда эти антитела вызывают проблемы со здоровьем .

Клинические проявления (одно или несколько):

1. Сосудистые заболевания: тромбоз артерий, вен или мелких сосудов.
2. Патология беременности:
3. один или несколько случаев необъяснимой гибели плода на 10-й неделе и позже;
4. один или несколько случаев преждевременных родов до 34-й недели по причине преэклампсии, эклампсии или плацентарной недостаточности;
5. три или более случаев спонтанного прерывания беременности до 10-й недели.

Лабораторные проявления (одно или несколько, выявленные дважды на протяжении не менее 12 недель):

• волчаночный антикоагулянт;
• антитела к кардиолипину в средних и высоких концентрациях, выявленные с помощью иммуноферментного метода;
• антитела к бета-2-гликопротеину-1 в средних и высоких концентрациях, выявленные с помощью иммуноферментного метода .

Когда нужно определять антитела к кардиолипину и бета-2-гликопротеину-1:

• тромбозы без явных причин в возрасте до 45 лет;
• повторные тромбозы;
• нетипичная локализация тромбоза в молодом возрасте (например, в печёночных венах);
• тромбоз в молодом возрасте у близких родственников;
• патология беременности;
• увеличения показателей свёртывания крови (АЧТВ);
• идиопатическая тромбоцитопения;
• системная красная волчанка;
• системные васкулиты.

Дифференциальная диагностика

При выявлении венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии нужно исключить:

• приобретённые и генетические заболевания (снижение активности протеинов C и S, дефицит антитромбина III, гипергомоцистеинемию, мутацию гена фактора V (Лейдена) и протромбина II);
• онкологические и гематологические болезни, вызывающие тромбозы;
• заболевания почек с большой потерей белка с мочой.

При выявлении тромбозов артерий нужно исключить:

• болезни сердца, сопровождающиеся мерцательной аритмией, эндокардитом и инфарктом миокарда;
• атеросклероз;
• гемолитико-уремический синдром — заболевание крови, при котором снижается количество эритроцитов, тромбоцитов и развивается острая почечная недостаточность.

При одновременном выявлении тромбозов артерий и вен нужно исключить:

• повышение уровня гомоцистеина;
• васкулиты;
• парадоксальный эмболизм — острое закрытие артерии тромбом, который переместился из межпредсердной и межжелудочковой перегородок.

Лекарств или других методов для полного излечения от АФС пока не существует. Основным методом терапии у таких пациентов является предотвращение тромбоза — тромбопрофилактика, которая разделяется на первичную и вторичную.

Первичная тромбопрофилактика

Проводится пациентам, у которых в крови постоянно присутствуют антифосфолипидные антитела, но нет проявлений сосудистого тромбоза. В таком случае необходимо следить за уровнем холестерина, снижать вес при ожирении, быть физически активными и бросить курить. Нельзя принимать эстрогенсодержащие оральные контрацептивы, но возможна прогестиновая контрацепция, которая считается более безопасной .

Выполнение операций, длительная иммобилизация и послеродовый период тоже требуют активной тромбопрофилатики. При постоянных положительных результатах нескольких показателей антифосфолипидных антител и/или их высоком титре может проводиться лечение низкими дозами Ацетилсалициловой кислоты .

Если клиническое проявление АФС у женщин ограничено патологией беременности, риск развития сосудистых тромбозов составляет 3–7 % в год. Таким пациенткам нужно на протяжении всей беременности принимать препараты Ацетилсалициловой кислоты в низких дозах .

При планировании беременности женщинам с АФС, но без проявлений сосудистого тромбоза также рекомендовано постоянно принимать Ацетилсалициловую кислоту и находиться под наблюдением врача акушера-гинеколога и ревматолога.

Вторичная тромбопрофилактика

Проводится пациентам с лабораторно подтверждённым АФС и сосудистыми тромбозами. Лечение состоит в приёме антитромботических средств. При венозных тромбозах назначают непрямые антикоагулянты в виде таблеток, т. е. пероральные (антагонисты витамина К). Целевой уровень международного нормализованного отношения (МНО, один из показателей работы свёртывающей системы) при этом составляет 2,0–3,0.

При АФС с проявлениями артериального или повторного тромбоза необходима более агрессивная антикоагулянтная терапия с целевыми значениями МНО 3,0–4,0. Но при таком лечении повышается риск кровотечений и требуется часто сдавать анализы . В таком случае могут применяться низкомолекулярные гепарины, например подкожное введение Эноксапарина натрия или Дальтепарина натрия. Дозировка препаратов контролируется анализом на анти-Ха активность — показателем, отражающим противосвёртывающую активность низкомолекулярного гепарина . В некоторых случаях, при повторных сосудистых тромбозах, инфарктах и инсультах, антикоагулянты нужно принимать всю жизнь.

Сейчас оценивается эффективность и безопасность новых пероральных антикоагулянтов: прямых ингибиторов тромбина (Дабигатрана) и ингибиторов активированного фактора Ха (Апиксабана и Ривароксабан). В отличие от антагонистов витамина К они не взаимодействуют с пищей, существенно не ограничивают приём других препаратов и не требуют лабораторного контроля .

Меры безопасности при приёме антикоагулянтов

При приёме антикоагулянтов повышается риск кровотечений. Поэтому врач контролирует дозировку с помощью анализов, чтобы убедиться, что кровь достаточно свёртывается и может остановиться при кровотечении из пореза или под кожей (при образовании синяка).

Также при приёме лекарств, разжижающих кровь, следует избегать видов спорта или занятий, которые могут привести к синякам, травмам или падениям. Чистить зубы нужно мягкой щёткой и быть осторожными при использовании ножей, ножниц и других острых инструментов .

При приёме антикоагулянтов не рекомендуется употреблять алкоголь, так как это увеличивает риск развития кровотечений.

После подтверждения беременности пациентка должна прекратить приём пероральных антикоагулянтов из-за их тератогенного эффекта, т. е. опасности для ребёнка, и начать принимать низкомолекулярные гепарины в сочетании с низкими дозами Ацетилсалициловой кислоты.

Низкомолекулярные гепарины назначают в профилактических дозах женщинам без предшествующего тромбоза или в терапевтических дозах, если тромбозы уже возникали .

Лечение тяжёлых форм АФС

При развитии тяжёлой тромбоцитопении и анемии лечение начинают с глюкокортикостероидов. Если лечение не помогает, назначают иммуносупрессивную терапию: Ритуксимаб, Экулизумаб, Белимумаб и внутривенный иммуноглобулин.

При поражении сердца назначается антикоагулянтная терапия. В тяжёлых случаях показано протезирование клапанов сердца.

Неврологические проявления лечат глюкокортикостероидами, иммуносупрессивными и антикоагулянтными препаратами .

При поражении почек показаны антиагрегантные или антикоагулянтные препараты вместе с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокатора рецепторов к ангиотензину. При этом необходим постоянный контроль артериального давления и уровня белка в суточной моче. При неэффективности препаратов показан приём иммуносупрессивной терапии: Ритуксимаба, Экулизумаба, Белимумаба и внутривенного иммуноглобулина .

При катастрофическом АФС необходима комплексная терапия: лечебная доза антикоагулянта, глюкокортикостероиды в высокой дозе, Циклофосфамид, внутривенный иммуноглобулин и плазмаферез с замещением свежезамороженной плазмой .

Плазмаферез

Прогноз лучше при своевременно проведённой диагностике и тромбопрофилактике, что помогает снизить риск развития и повторения сосудистых тромбозов, предупредить патологию беременности и родов.

Первичной профилактики антифосфолипидного синдрома не существует. Снизить риск сердечно-сосудистых осложнений, невынашивания беременности и других осложнений позволяет своевременное обнаружение у пациентов с АФС контролируемых и неконтролируемых факторов риска.

К контролируемым факторам относится:

• стойкое повышение артериального давления;
• высокий уровень холестерина;
• малоподвижный образ жизни;
• курение;
• беременность;
• приём противозачаточных препаратов и гормональная заместительная терапия;
• активность системной красной волчанки;
• длительные инфекции;
• продолжительная иммобилизация;
• операции;
• стресс;
• повышение уровня гомоцистеина и уменьшение количества тромбоцитов (тромбоцитопения);
• быстрая отмена Варфарина.

Неконтролируемые факторы:

• пожилой возраст;
• стойкое и одновременное повышение волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и бета-2-гликопротеину-1, что повышает риск тромбозов;
• ранее перенесённые тромбозы;
• поражение клапанов сердца;
• атеросклероз;
• нарушения свёртывающей системы крови (дефицит антитробина III, мутация генов коагуляционного фактора V (фактора Лейдена) и протромбина II, снижение протеинов C и S, повышение уровня фибриногена) .

При нескольких из перечисленных факторов увеличивается риск развития или повторения сосудистых осложнений. Ухудшает течение АФС сочетание с системной красной волчанкой, тромбоцитопенией, стойкой артериальной гипертензией, быстрым нарастанием и высоким уровнем антител к кардиолипину.

1. Насонов Е. Л. Антифосфолипидный синдром. — М.: Литтера, 2004. — 424 с.
2. Miyakis S., Lockshin M., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classifi cation criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) // J Thromb Haemost. — 2006. — № 2. — P. 295–306. ссылка
3. Negrini S., Pappalardo F., Murdaca G. et al. The antiphospholipid syndrome: from pathophysiology to treatment // Clin Exp Med. — 2017. — № 3. — Р. 257–267.ссылка
4. Biggioggero M., Meroni P. L. The geoepidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome // Autoimmun Rev. — 2010. — № 5. — P. 299–304. ссылка
5. Andreoli L., Chighizola C. B., Banzato A. et al. Estimated frequency of antiphospholipid antibodies in patients with pregnancy morbidity, stroke, myocardial infarction, and deep vein thrombosis: a criticalreview of the literature // Arthritis Care Res (Hoboken). — 2013. — № 11. — Р. 1869–1873. ссылка
6. Rai R., Swetha T. Association of anti-phospholipid antibodies with connective tissue diseases // Indian Dermatol Online J. — 2015. — № 2. — Р. 89–91.ссылка
7. Asherson R. A., Cervera R., Piette J.-Ch., Shoenfeld Y. The antiphospholipid syndrome II: Autoimmune thrombosis. — New York: Elsevier, 2002. — Р. 3–445.
8. Khamashta M. A. Hughes syndrome: antiphospholipid syndrome. — London: Springer, 2000. — Р. 63.
9. Решетняк Т. М., Вавилова Т. В. Клинико-лабораторные критерии антифосфолипидного синдрома – что нужно знать практическому врачу (лекция) // Клиническая лабораторная диагностика. — 2010. — № 11. — С. 13–20.
10. Arachchillage D. R. J., Laffan M. Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome // Br J Haematol. — 2017. — № 2. — Р. 181–195.ссылка
11. Hanly J. G. Antiphospholipid syndrome: an overview // CMAJ. — 2003. — № 13. — Р. 1675–1682.ссылка
12. Asherson R. A. New subsets of the antiphospholipid syndrome in 2006: «PRE-APS» (probable APS) and microangiopathic antiphosppholipid syndromes («MAPS») // Autoimmun Rev. — 2006. — № 2. — Р. 76–80.ссылка
13. Rodriguez-Pintó I., Espinosa G., Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome: The current managementapproach // Best Pract Res Clin Rheumatol. — 2016. — № 2. — Р. 239−249. ссылка
14. Antiphospholipid syndrome // Mayo Clinic. — 2022.
15. Cervera R., Piette J.-C., Font J. et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients // Arthritis Rheum. — 2002. — № 4. — Р. 1019–1027.ссылка
16. Ruiz-Irastorza G., Crowther M., Branch W., Khamashta M. A. Antiphospholipid syndrome // Lancet. — 2010. — № 9751. — Р. 1498–1509.ссылка
17. Erkan D., Lockshin M. D. Antiphospholipid Syndrome: Current Research Highlights and Clinical Insights. — Springer-Verlag, 2017. — Р. 371.
18. Khamashta M., Taraborelli M., Sciascia S., Tincani A. Antiphospholipid syndrome // Best Pract Res Clin Rheumatol. — 2016. — № 1. — Р. 133–148.ссылка
19. Salmon J. E., Roman M. J. Accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus: implication for patients management // Curr Opin Rheumatol. — 2001. — № 5. — Р. 341–343.ссылка
20. Erkan D., Merrill J. T., Yazici Y. et al. High Thrombosis rate after fetal loss in antiphospholipid syndrome: effective prophylaxis with aspirin // Arthr Rheum. — 2001. — № 6. — Р. 1466–1469.ссылка
21. Yoon K. H. Sufficient evidence to consider hydroxychloroquine as an adjunct therapy in antiphospholipid antibody (Hughes`) syndrome // J Rheumatol. — 2002. — № 7. — Р. 1574–1575.ссылка
22. Ruiz-Irastorza G., Khamashta M. A., Hughes G. R. V. Antiagregant and anticoagulant therapy in systemic lupus erythematosus and Hughes dyndrome // Lupus. — 2001. — № 3. — Р. 241–245.ссылка
23. Алекберова З. С., Насонов Е. Л., Решетняк Т. М., Раденска-Лоповок С. Г. Антифосфолипидный синдром: 15 лет изучения в России. Избранные лекции по клинической ревматологии. — М.: Медицина, 2001. — С. 132–148.
24. Levine J., Branch D. W., Rauch J. The antiphospholipid syndrome // N Engl J Med. — 2002. — № 10. — Р. 752–763.ссылка
25. Решетняк Т. М. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления (лекция) // Программа непрерывного последипломного образования врачей. — С. 56.
26. Сетчатое ливедо // Справочник MSD. [Электронный ресурс]. Дата обращения: 01.06.2023.
27. Gullapalli K., Prasad R. M., Al-Abcha A et al. Efficacy and Safety of Direct Oral Anticoagulants in Patients With Antiphospholipid Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis // Cureus. — 2022. — № 9.ссылка
28. Capecchi M., Abbattista M., Ciavarella A. et al. Anticoagulant Therapy in Patients with Antiphospholipid Syndrome // J Clin Med. — 2022. — № 23.ссылка
29. Zhang J., Li C., Han X. et al. The digestive system involvement of antiphospholipid syndrome: pathophysiology, clinical characteristics, and treatment strategies // Ann Med. — 2021. — № 1. — Р. 1328–1339. ссылка
30. Jackson W. Budd — Chiari Syndrome // MSD Manual. — 2022.